Interaksi obat-obat (DDI) merupakan tantangan signifikan dalam farmakoterapi modern, berkontribusi terhadap 17-23% hospitalisasi terkait reaksi obat merugikan. Machine learning (ML) telah muncul sebagai pendekatan yang menjanjikan untuk prediksi DDI secara komputasional, namun sintesis komprehensif mengenai metodologi, patokan performa, dan tantangan translasi klinis masih kurang. Systematic review ini bertujuan untuk mengidentifikasi dan mengevaluasi algoritma ML yang diterapkan untuk prediksi DDI, membandingkan performa mereka di berbagai dataset dan strategi validasi, menganalisis metode representasi fitur, dan mengidentifikasi kesenjangan kritis yang menghambat penerapan klinis. Mengikuti pedoman PRISMA 2020, kami melakukan pencarian sistematis di lima basis data elektronik (PubMed, IEEE Xplore, Scopus, Web of Science, Google Scholar) untuk studi yang dipublikasikan antara Januari 2019 hingga Maret 2025. Penyaringan dan ekstraksi independen ganda dilakukan dengan penilaian kualitas menggunakan kriteria PROBAST yang diadaptasi. Studi yang diinklusi dianalisis untuk jenis algoritma, representasi fitur, dataset, strategi validasi, dan metrik performa. Dari 1.285 rekaman awal, 60 studi berkualitas tinggi diinklusi. Graph neural networks (GNN) muncul sebagai metode terkini (F1-score rata-rata: 0,931 ± 0,024), secara signifikan melampaui ML tradisional (0,842 ± 0,038, p < 0,001) dan deep neural networks (0,893 ± 0,031, p = 0,003). Pendekatan multi-modal yang mengintegrasikan struktur kimia, target biologis, dan data fenotipik mencapai performa tertinggi (F1: 0,945-0,982). DrugBank merupakan dataset yang paling banyak digunakan (63,3% studi), meskipun ketidakseimbangan kelas yang parah (rasio positif:negatif 1:20 hingga 1:50) menimbulkan tantangan signifikan. Kesenjangan kritis yang teridentifikasi meliputi: masalah cold-start (penurunan performa 18,3% untuk obat yang belum pernah dilihat), isu interpretabilitas (45% model black-box), dan minimnya validasi dunia nyata (hanya 6,7% menggunakan data EHR). Krisis reproduksibilitas yang parah terlihat jelas, dengan hanya 11,7% studi yang sepenuhnya dapat direproduksi. Meskipun prediksi DDI berbasis ML telah mencapai performa acuan yang mengesankan, tantangan substansial masih ada untuk translasi klinis. Arah penelitian prioritas meliputi: pengembangan metode explainable AI untuk validasi biologis, penanganan generalisasi cold-start melalui meta-learning dan transfer learning, pelaksanaan studi validasi dunia nyata multi-pusat, penetapan protokol evaluasi terstandarisasi, dan implementasi infrastruktur federated learning untuk kolaborasi yang menjaga privasi. Upaya seluruh komunitas menuju reproduksibilitas, standardisasi, dan penerapan yang bertanggung jawab sangat penting untuk menerjemahkan kemajuan komputasional menjadi sistem yang berdampak klinis yang meningkatkan keamanan pengobatan.