Palopegteriparatida es un profármaco compuesto de la hormona paratiroidea endógena (PTH(1-34)). La molécula PTH(1-34) y su metabolito principal PTH(1-33) tienen una afinidad y activación del receptor PTH1 (PTH1R) similares a las de la PTH endógena, constituyendo una terapia sostenida de reemplazo. La activación del PTH1R estimula la renovación ósea, aumenta la reabsorción renal de calcio y la excreción de fosfato y facilita la síntesis de la vitamina D activa. Con base en este mecanismo, el medicamento, designado como huérfano y de administración subcutánea diaria, ha obtenido la autorización de comercialización para el tratamiento sustitutivo de la hormona paratiroidea indicado en adultos con hipoparatiroidismo crónico. La aprobación del medicamento para esta indicación se basa en los hallazgos del estudio pivotal PaTHway, un ensayo fase 3, multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, de brazos paralelos y controlado con placebo, que ha tenido una duración de 26 semanas (y un periodo posterior de extensión), en el cual se incluyó a pacientes adultos con hipoparatiroidismo que estuvieran recibiendo tratamiento convencional con vitamina D activa y suplementación de Ca2+ las 12 semanas previas. La variable principal de eficacia combinada se definió como la proporción de pacientes en la semana 26 que lograron de forma simultánea alcanzar unos niveles de Ca2+ en suero dentro de los límites normales, conseguir la independencia del tratamiento convencional y no requerir un aumento en la dosis del tratamiento 4 semanas antes del final. Las variables secundarias incluyeron los cambios respecto a basal de aspectos de calidad de vida reportados por el paciente, según puntuación en escalas de distintos dominios relacionadas con los síntomas de la patología (neuromusculares, psicológicos o físicos). Los resultados revelan que el 78 % de los pacientes en el brazo de tratamiento (vs. 5 % en el grupo placebo) cumplieron el objetivo principal, estando esa eficacia respaldada por los hallazgos en las variables secundarias: mejora estadísticamente significativa para todas las puntuaciones en las escalas de calidad de vida con palopegteriparatida en comparación con placebo. Adicionalmente, los datos de la semana 52 del periodo de extensión con los pacientes que completaron el periodo inicial (94 %) reflejan una tasa de cumplimiento de la variable principal del 81 %, lo que corrobora el mantenimiento de la eficacia en el tiempo. El perfil de seguridad del fármaco se considera aceptable, y la mayoría de los eventos adversos (EA) fueron leves o moderados, sin que ningún EA relacionado con el tratamiento llevara a la discontinuación del tratamiento en el estudio pivotal. Los EA relacionados con el tratamiento detectados en el análisis de seguridad (n= 139) fueron más comunes en el brazo de palopegteriparatida que en el de placebo, siendo los más frecuentes la reacción en la zona de inyección (18,1 %), cefalea (8,6 %) hipercalcemia (8,6 %) y náuseas (6,7 %). El tratamiento convencional del hipoparatiroidismo consiste en la administración de suplementos de Ca2+ oral y de vitamina D activa (calcitriol oral o alfacalcidiol), que han demostrado ser útiles en la prevención a corto plazo de los síntomas neuromusculares y en el mantenimiento de los niveles séricos de calcio, pero no en la mejora del recambio óseo o en la disminución de la calidad de vida a largo plazo; además, su principal limitación es el incremento de la carga de Ca2+ en riñones que se asocia con un mayor riesgo de problemas renales. Existen dos alternativas de reemplazo de PTH, con mecanismo de acción similar a palopegteriparatida, pero o no están comercializadas o no presentan indicación expresa autorizada en España. Así pues, palopegteriparatida se sitúa como la única opción terapéutica sustitutiva autorizada para el tratamiento del hipoparatiroidismo crónico. Aunque con un mecanismo de acción ya conocido, es la primera opción que se plantea como alternativa a la terapia estándar, con datos que sugieren que presenta menos complicaciones, en especial renales, y resultados favorables en variables de eficacia relacionadas con la calidad de vida y los síntomas a largo plazo.