En leucemia mieloide aguda (LMA), la profusa investigación en los últimos años ha permitido caracterizar determinadas mutaciones a nivel de las células neoplásicas que se plantean como diana terapéutica para nuevos tratamientos, permitiendo estos modificar el pronóstico en los pacientes que las presentan. Recientemente se han comercializado dos nuevos fármacos específicos activos por vía oral. Por un lado, ivosidenib es un inhibidor de la IDH1 (isocitrato deshidrogenasa 1) mutada, enzima que convierte el alfa-cetoglutarato (α-KG) en 2-hidroxiglutarato (2-HG), un onco-metabolito que bloquea la diferenciación celular y favorece la carcinogénesis en neoplasias malignas tanto hematológicas como no hematológicas. Quizartinib, por su parte, es un inhibidor del receptor tirosina cinasa FLT3, el cual se encuentra sobreexpresado en casi todos los casos de LMA y cuyas mutaciones (concretamente la duplicación interna en tándem o ITD), promueven la supervivencia celular y proliferación de las células neoplásicas. El fármaco y su metabolito principal se unen de forma competitiva y altamente afín al lugar de unión del FLT3, inhibiendo la actividad cinasa de FLT3 y bloqueando la proliferación celular dependiente de ella. Con base en estos dos mecanismos de acción, ivosidenib se ha autorizado como medicamento huérfano formando parte de un esquema de tratamiento para pacientes adultos con LMA de nuevo diagnóstico que presenten la mutación IDH1 R132 y no sean candidatos a quimioterapia de inducción estándar, mientras que quizartinib se ha autorizado en combinación con quimioterapia estándar también en pacientes con LMA de nuevo diagnóstico, pero FLT3-ITD positivo. Ambos medicamentos sustentan su aprobación en un único ensayo pivotal. Los resultados principales de eficacia de ivosidenib en esta indicación provienen del estudio AGILE (n= 146) un ensayo clínico fase 3, aleatorizado, multicéntrico, doble ciego y controlado con placebo para evaluar su eficacia en combinación con azacitidina. En los resultados publicados, tras una mediana de seguimiento de 15 meses se observó una mejora clínicamente relevante en la SLE, variable principal, del brazo de tratamiento respecto a placebo: fue del 36 % y 16 % en el brazo experimental y en el placebo, respectivamente. Además, ivosidenib demostró un perfil de seguridad aceptable para las características y pronóstico de la enfermedad, siendo los EA más frecuentemente notificados los relacionados con toxicidad hematológica (neutropenia, trombocitopenia o neutropenia febril) y gastrointestinal (náuseas, vómitos, diarrea y pirexia entre otros). La eficacia clínica y seguridad de quizartinib se demostraron en el estudio QuANTUM-First, un fase 3, aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo cuyos resultados, tras una mediana de seguimiento de 39 meses, evidenciaron una duplicación de la SG (variable principal), hasta 32 meses en el brazo de quizartinib frente a solo 15 con placebo. De forma similar, la mediana de SLE fue de 11,9 meses en el grupo de quizartinib y de 5,7 meses en el grupo placebo. En cuanto a la seguridad, el perfil del tratamiento se asemeja a los riesgos conocidos para la terapia estándar de la LMA, constituida fundamentalmente por quimioterapéuticos. Así, los eventos adversos más comunes con quizartinib fueron la neutropenia febril (44 %), pirexia (42 %), diarrea (37 %), hipopotasemia (35 %) y náuseas (34 %). En definitiva, estamos ante dos nuevos avances en la terapia dirigida contra la LMA que, en una primera línea terapéutica, se erigen como una herramienta adicional para determinados –pequeños– grupos de pacientes con mutaciones específicas y pronóstico desfavorable, con un perfil de seguridad coherente con las terapias disponibles. Con interesantes beneficios sobre variables de supervivencia, no parecen suponer, sin embargo, una innovación terapéutica revolucionaria a nivel de práctica clínica.