Introducción: La obesidad mórbida (índice de masa corporal ≥ 40 kg/m² o peso corporal > 120 kg) incrementa el riesgo de tromboembolia venosa (TEV) y fibrilación auricular (FA), al tiempo que genera incertidumbre respecto a la farmacocinética y al desempeño clínico de los anticoagulantes orales directos (ACOD) en comparación con warfarina. Aunque los ACOD constituyen el tratamiento de primera línea en la población general, históricamente se recomendó cautela en pacientes con pesos extremos debido al potencial riesgo de infradosificación. Objetivo: Comparar la eficacia y la seguridad de los anticoagulantes orales directos (apixabán, rivaroxabán, edoxabán y dabigatrán) frente a warfarina en adultos con obesidad mórbida, tanto en fibrilación auricular no valvular como en tromboembolia venosa. Metodología: Se realizó una revisión sistemática siguiendo las directrices PRISMA 2020. La búsqueda bibliográfica se efectuó en PubMed/MEDLINE, Embase, Cochrane Library y fuentes complementarias desde el inicio de cada base de datos hasta 2024. Se incluyeron ensayos clínicos, análisis post hoc y estudios observacionales de cohortes que compararan ACOD con warfarina en pacientes con obesidad mórbida o que reportaran subgrupos definidos por dichos criterios. Dos revisores independientes realizaron la selección de estudios, la extracción de datos y la evaluación del riesgo de sesgo mediante las herramientas ROBINS-I para estudios observacionales y RoB 2 para ensayos clínicos aleatorizados. Resultados: La evidencia disponible procede principalmente de estudios observacionales y metaanálisis recientes. En pacientes con TEV, los ACOD demostraron no inferioridad frente a warfarina para la prevención de recurrencias, con una tendencia a menor incidencia de sangrado mayor, especialmente con apixabán y rivaroxabán. En pacientes con FA, los metaanálisis y las cohortes de gran tamaño reportaron tasas similares de ictus o embolia sistémica, así como una incidencia de sangrado mayor comparable o inferior con los ACOD. Las recomendaciones de la International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH, 2021) y de la European Heart Rhythm Association (EHRA, 2021) respaldan el uso de apixabán y rivaroxabán a dosis estándar en pacientes con obesidad mórbida, mientras que la evidencia disponible para dabigatrán y edoxabán continúa siendo más limitada. Conclusiones: En pacientes con obesidad mórbida, apixabán y rivaroxabán administrados a dosis estándar ofrecen una eficacia comparable y un perfil de seguridad igual o superior al de warfarina para la prevención y el tratamiento de la fibrilación auricular no valvular y la tromboembolia venosa. No obstante, la certeza de la evidencia disponible es baja a moderada debido al predominio de estudios observacionales. Se requieren ensayos clínicos pragmáticos y más datos en pacientes con obesidad extrema (IMC ≥ 50 kg/m²)