Se presenta el caso de una recién nacida pretérmino de 36 semanas de gestación con fenotipo compatible con Síndrome de Down, hija de madre con preeclampsia y diabetes gestacional, que desarrolló cianosis persistente y dificultad respiratoria al nacer. Los estudios ecocardiográficos iniciales revelaron un Conducto Arterioso Persistente (CAP) grande tubular (6x7x7 mm) con cortocircuito de izquierda a derecha y un Foramen Oval Permeable (FOP) ostium secundum (6x7 mm) con el mismo cortocircuito, además de hipertensión pulmonar secundaria a hiperflujo (PSAP estimada en 68 mmHg). A pesar del manejo farmacológico con paracetamol, furosemida e hiperoxemia durante 72 horas, no se logró el cierre del CAP. Dada la persistencia de los diámetros significativos y el cortocircuito, se realizó ligadura quirúrgica del conducto arterioso. El ecocardiograma postquirúrgico confirmó el cierre exitoso del CAP, una persistencia de la comunicación interauricular (4x5 mm) y una reducción de la presión sistólica de la arteria pulmonar a 46 mmHg. Este caso subraya la complejidad del manejo de cardiopatías congénitas acianógenas de alto flujo en neonatos con factores de riesgo maternos y la comorbilidad del Síndrome de Down, que frecuentemente se asocia con defectos cardíacos, dificultando el tratamiento y pronóstico, destacando la eficacia de la intervención quirúrgica en casos de fracaso del tratamiento conservador.