La Fiebre de Origen por Determinar, constituye un verdadero reto para el médico, ya que puede ser causada y desarrollada por múltiples causas entre las que se pueden mencionar: las enfermedades infecciosas, neoplásicas, colágeno vascular, misceláneas e idiopáticas. Las causas asociadas a enfermedad del tejido conectivo representan del 33% al 40% de los casos. El objetivo de este reporte es presentar un caso de una mujer, de 28 años, quien después de múltiples estudios, repetidos ingresos hospitalarios y persistencia de su fiebre, ocho meses después, aparecen síntomas compatibles con lupus, polimiositis y esclerodermia; por lo que se consideró el diagnóstico de Enfermedad Mixta del Tejido Conectivo.