Genomika porównawcza i biologia systemowa oferują niespotykane możliwości testowania głównych zasad biologii ewolucyjnej sformułowanych przez Darwina w O powstawaniu gatunków w 1859 roku i rozszerzonych sto lat później w ramach Nowoczesnej Syntezy. Badania w dziedzinie genomiki ewolucyjnej pokazują, że dobór naturalny stanowi tylko jedną z sił kształtujących ewolucję genomu i wcale nie występującą najczęściej, natomiast procesy nieadaptacyjne mają znacznie większe znaczenie niż wcześniej przypuszczano. Duży wkład horyzontalnego transferu genów i różnych samolubnych elementów genetycznych w ewolucję genomu podważa koncepcję drzewa życia. Adekwatny opis ewolucji wymaga bardziej złożonej koncepcji sieci lub „lasu” życia. Nie istnieje spójny trend ewolucji w kierunku większej złożoności genomowej, a kiedy złożoność wzrasta, wydaje się, że jest to raczej nieadaptacyjna konsekwencja ewolucji drogą słabego doboru oczyszczającego niż adaptacji. Odkryto rozmaite powszechniki ewolucji genomu, w tym niezmiennicze rozkłady tempa ewolucji pośród genów ortologowych z różnych genomów oraz rozmiarów rodzin genów paralogowych. Dostrzeżono też negatywną korelację między poziomem ekspresji genów a tempem ewolucji sekwencji. Niektóre z tych powszechników uzyskują wyjaśnienie dzięki zastosowaniu prostych, nieadaptacjonistycznych modeli ewolucji, co sugeruje, że w dość nieodległej przyszłości powstać może nowa synteza biologii ewolucyjnej.