La encefalopatía hipóxico-isquémica (EHI) es la principal causa de daño cerebral adquirido y discapacidad en recién nacidos a término. Se estima que, aunque la incidencia es de 1 a 6 por cada 1,000 nacidos vivos en países desarrollados, puede ascender a 25 por cada 1,000 en países en desarrollo, lo que subraya una importante disparidad global. La asfixia perinatal, definida como una alteración grave en el intercambio de gases durante el periparto, el intraparto o los primeros minutos después del nacimiento, puede causar daño multisistémico. Esta revisión sistemática se realizó siguiendo las directrices de la declaración PRISMA 2020 para garantizar la transparencia y la calidad. Se llevó a cabo una búsqueda exhaustiva en las bases de datos biomédicas Scopus y Web of Science. El proceso de selección de estudios implicó una revisión en dos etapas para identificar los estudios potencialmente relevantes y, finalmente, se incluyeron 19 estudios en la revisión. La asfixia perinatal y la EHI se han redefinido como un síndrome complejo con una etiología multifactorial. La evidencia revisada confirma que la hipotermia terapéutica es una intervención neuroprotectora eficaz en países de altos ingresos, pero su éxito no es universal y depende de la infraestructura de soporte disponible, lo que explica la discrepancia en los resultados en entornos con recursos limitados. La EHI es un síndrome multisistémico, y la disfunción de otros órganos se correlaciona directamente con el pronóstico neurológico. Por último, el seguimiento multidisciplinario es fundamental para abordar el amplio espectro de secuelas a largo plazo, como la parálisis cerebral, la epilepsia y los déficits cognitivos y de aprendizaje, que a menudo se manifiestan con el tiempo.