A anemia falciforme (AF) é uma das hemoglobinopatias genéticas mais prevalentes e impactantes do mundo. Apesar do avanço de terapias curativas como o transplante alogênico e a edição gênica, o acesso a essas abordagens ainda é limitado pelo alto custo, complexidade do procedimento e necessidade de infraestrutura especializada. Além disso, frente à heterogeneidade fenotípica da doença, o tratamento medicamentoso continuará sendo necessário para muitos pacientes, especialmente em países em desenvolvimento. A indução de hemoglobina fetal (HbF) permanece como uma estratégia validada e clinicamente relevante para reduzir a morbidade associada à doença. Sabe-se que a repressão dos genes HBG1 / HBG2 (envolvidos com a produção de γ-globina) é mediada por mecanismos epigenéticos, incluindo a ação coordenada de complexos multiproteicos como o NuRD e o CoREST, cujas subunidades centrais incluem HDAC1/2, CHD4, MTA2 e LSD1. Neste projeto, propomos o desenvolvimento de uma abordagem terapêutica inovadora baseada na degradação seletiva de proteínas epigenéticas (Targeted Protein Degradation - TPD), utilizando PROTACs (geração mezigdomida- IMiD de nova geração); híbridos inibidores duais visando inibição de HDAC 1/2 e degradação de Ikaros; e híbridos inibidores duais HDAC/LSD1. As abordagens serão comparadas sistematicamente quanto à eficiência de indução de γ-globina e HbF, visando identificar a estratégia mais eficaz de desorganização funcional dos complexos NuRD e CoREST. Os novos compostos serão avaliados quanto à sua capacidade de induzir a expressão gênica de gama-globina e a produção de HbF em modelos celulares, bem como terão seu mecanismo molecular de ação estudado. Além disso, estudos de propriedades ADME serão conduzidos para caracterizar parâmetros farmacocinéticos, estabilidade metabólica e perfil de permeabilidade dos compostos selecionados, favorecendo a seleção de candidatos com melhor desempenho in vivo. Ao final, espera-se identificar uma intervenção com eficácia e seletividade superiores, consolidando uma alternativa farmacológica de precisão à hidroxiureia e contribuindo para o avanço de terapias epigenéticas acessíveis desenvolvidas no Brasil.