Le contrôle de la leishmaniose cutanée (CL) dans les Amériques dépend de la chimiothérapie avec des antimoniaux pentavalents parentéraux. Des taux élevés d'échec thérapeutique incitent à rechercher des marqueurs prédictifs et pronostiques de la réactivité thérapeutique. Dans cette étude, nous avons cherché à identifier les biomarqueurs de la réponse thérapeutique pendant le traitement par l'antimoniate de méglumine (AMM).Nous avons effectué un profilage métabolomique non ciblé d'échantillons de plasma de patients atteints de CL (n=39 ; 25 qui ont guéri et 14 qui n'ont pas guéri), obtenus avant et à la fin du traitement. L'exposition à des perturbations métaboliques induites par l'AM reflète principalement une altération de la β-oxydation des acides gras à longue chaîne et de la production d'énergie. L'allantoïne, la N-acétylglutamine, la taurine et le pyruvate étaient significativement plus abondants dans les échantillons de patients qui ont répondu au traitement, et étaient prédictifs et pronostiques des résultats du traitement dans cette cohorte de patients (ASC>0,7). Dans un modèle d'infection ex vivo, l'allantoïne, mais pas la taurine, a augmenté l'élimination dépendante de l'AMM de la leishmaniose intracellulaire (Viannia) panamensis. Nos résultats soutiennent la participation des métabolites médiateurs des réponses antioxydantes et cicatrisantes dans la guérison clinique de la CL, révélant les relations entre le métabolisme et les réponses immunitaires dans le résultat du traitement antileishmanial.

El control de la leishmaniasis cutánea (CL) en las Américas depende de la quimioterapia con antimoniales pentavalentes parenterales. Las altas tasas de fracaso del tratamiento instan a la búsqueda de marcadores predictivos y pronósticos de la capacidad de respuesta terapéutica. En este estudio, nuestro objetivo fue identificar biomarcadores de respuesta terapéutica durante el tratamiento con antimoniato de meglumina (MA). Realizamos un perfil metabolómico no dirigido de muestras de plasma de pacientes con CL (n=39; 25 que curaron y 14 que no curaron), obtenidas antes y al final del tratamiento. La exposición a MA indujo perturbaciones metabólicas que reflejan principalmente la alteración en la β-oxidación de ácidos grasos de cadena larga y la producción de energía. La alantoína, la N-acetilglutamina, la taurina y el piruvato fueron significativamente más abundantes en las muestras de pacientes que respondieron al tratamiento, y fueron predictivos y pronósticos del resultado del tratamiento en esta cohorte de pacientes (AUC>0,7). En un modelo de infección ex vivo, la alantoína pero no la taurina mejoró la destrucción dependiente de MA de Leishmania intracelular (Viannia) panamensis. Nuestros resultados respaldan la participación de metabolitos que median las respuestas antioxidantes y de curación de heridas en la curación clínica de CL, revelando relaciones entre el metabolismo y las respuestas inmunitarias en el resultado del tratamiento antileishmaníaco.

Control of cutaneous leishmaniasis (CL) in the Americas is dependent on chemotherapy with parenteral pentavalent antimonials. High rates of treatment failure urge the search for predictive and prognostic markers of therapeutic responsiveness. In this study we aimed to identify biomarkers of therapeutic response during treatment with meglumine antimoniate (MA).We conducted untargeted metabolomic profiling of plasma samples from CL patients (n=39; 25 who cured and 14 who did not cure), obtained before and at the end of treatment. Exposure to MA induced metabolic perturbations primarily reflecting alteration in long-chain fatty acid β-oxidation and energy production. Allantoin, N-acetylglutamine, taurine and pyruvate were significantly more abundant in samples from patients who responded to treatment, and were predictive and prognostic of treatment outcome in this patient cohort (AUC>0.7). In an ex vivo model of infection, allantoin but not taurine enhanced the MA-dependent killing of intracellular Leishmania (Viannia) panamensis. Our results support the participation of metabolites mediating antioxidant and wound healing responses in clinical cure of CL, revealing relationships between metabolism and immune responses in the outcome of antileishmanial treatment.

تعتمد السيطرة على داء الليشمانيات الجلدي (CL) في الأمريكتين على العلاج الكيميائي باستخدام مضادات الأنتيمون خماسية التكافؤ عن طريق الحقن. تحث المعدلات المرتفعة لفشل العلاج على البحث عن علامات تنبؤية وتنبؤية للاستجابة العلاجية. في هذه الدراسة، استهدفنا تحديد المؤشرات الحيوية للاستجابة العلاجية أثناء العلاج بمضاد النغمة الميجلومين (MA). أجرينا تنميطًا استقلابيًا غير مستهدف لعينات البلازما من مرضى CL (n=39 ؛ 25 الذين عالجوا و 14 الذين لم يشفوا)، تم الحصول عليها قبل العلاج وفي نهايته. التعرض للاضطرابات الأيضية الناجمة عن MA يعكس في المقام الأول التغيير في سلسلة طويلة من الأحماض الدهنية β الأكسدة وإنتاج الطاقة. كان الألانتوين و N - acetylglutamine و taurine و pyruvate أكثر وفرة بشكل ملحوظ في عينات من المرضى الذين استجابوا للعلاج، وكانوا متنبئين ومتنبئين بنتائج العلاج في هذه المجموعة من المرضى (المساحة تحت المنحنى>0.7). في نموذج العدوى خارج الجسم الحي، عزز الألانتوين ولكن ليس التورين القتل المعتمد على MA لليشمانيا داخل الخلايا (Viannia) panamensis. تدعم نتائجنا مشاركة المستقلبات التي تتوسط استجابات مضادات الأكسدة والتئام الجروح في العلاج السريري لـ CL، مما يكشف عن العلاقات بين التمثيل الغذائي والاستجابات المناعية في نتائج العلاج المضاد للاشمانيا.