Η κινητική του ιού της ηπατίτιδας B (HBV) υπό διαφορετικά σχήματα αντιϊκής θεραπείας σε ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β (XHB) αρνητική στο HBeAg (HBeAg-ve) και τα επίπεδα του HBV DNA πριν την έναρξη της αγωγής έχουν σχέση με την έκβαση της θεραπείας. Σκοπός της μελέτης : Η μελέτη της κινητικής του HBV κατά τη διάρκεια αντιϊκής θεραπείας συμβάλλει στην κατανόηση των μηχανισμών της λοίμωξης, των δράσεων της αντιϊκής θεραπείας και των αποτυχιών της θεραπείας. Η κινητική του HBV DNA δεν έχει χαρακτηρισθεί σε βάθος σε ασθενείς με XHB αρνητικούς στο HBeAg (HBeAg-ve). Ο σκοπός της μελέτης ήταν να χαρακτηρισθεί η πρώϊμη κινητική του HBV υπό την επίδραση ποικίλων σχημάτων αντιϊκής θεραπείας σε ασθενείς με XHB, HBeAg-ve και να διερευνηθούν οι συσχετίσεις παραμέτρων της ιϊκής κινητικής με την ανταπόκριση στα διαφορετικά σχήματα θεραπείας. Ασθενείς-Μέθοδοι: 50 ασθενείς με XHB, HBeAg-ve περιελήφθησαν προοπτικά στην μελέτη. 46 ασθενείς έλαβαν τελικά διαφορετικά σχήματα αντιϊκής θεραπείας επί 48 εβδομάδες : 1. IFNα-2a, 4.5 MU τρίς εβδομαδιαίως, (n=9); 2. lamivudine (LAM), 100 mg ημερησίως, (n=9); 3. IFN+LAM, όμοια δοσολογία, (n=8); 4. πεγκυλιωμένη ιντερφερόνη alfa-2a (PEG-IFNa-2a), 180μgr εβδομαδιαίως (n=6); 5.PEG-IFNA-2a+LAM όμοια δοσολογία (n=7) και 6. LAM+adefovir (ADF), 10mg ημερησίως (n=7). Πολλαπλά δείγματα ορού (10-26 ανά ασθενή) ελήφθησαν κατά την διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας και επιπλέον δείγματα κατόπιν για ανάλυση της ιϊκής κινητικής. Η ποσοτική μέτρηση του HBV DNA διενεργήθηκε με την μέθοδο PCR πραγματικού χρόνου με χρήση της τεχνολογίας Light Cycler (ουδός ανίχνευσης: 350 HBV DNA IU/ml). Η ανάλυση της δυναμικής του HBV διενεργήθηκε με βάση το καθιερωμένο επιστημονικά πρότυπο της ιογενούς λοίμωξης. Αποτελέσματα: Δεν υπήρχαν διαφορές μεταξύ των ασθενών στις διαφορετικές ομάδες θεραπείας στις μέσες τιμές του ιϊκού φορτίου πριν την έναρξη της αντίστοιχης αγωγής. Η ελάττωση του HBV DNA κατά τις πρώτες 48 ώρες διέφερε σημαντικά στα θεραπευτικά σχήματα (μονοπαραγοντική ανάλυση ποικιλομορφίας, ANOVA, P=0.0001) με την μεγαλύτερη ελάττωση στην ομάδα LAM (-1,45 log10) και LAM+ADF, και την μικρότερη στην ομάδα PEG-IFN-a και IFN-a (-0.48 log10). Αυτές οι διαφορές έτειναν να είναι λιγότερο εκσεσημασμένες με το χρόνο και, σε 1 μήνα, όλες οι ομάδες είχαν παρόμοια ελάττωση ιϊκού φορτίου (μεταξύ -2.9 και -3.5 log10) πλην της ομάδας IFN-a (-1.5 log10). Τα επίπεδα του HBV DNA άμεσα πριν την έναρξη αγωγής αποδείχθηκε ότι ήταν ο πλέον σημαντικός προγνωστικός παράγοντας πρώϊμης ανταπόκρισης στην θεραπεία. Οι ασθενείς με μη ανιχνεύσιμο HBV DNA στις 7 ή 8 εβδομάδες αγωγής είχαν σημαντικά χαμηλότερες τιμές HBV DNA προ της αγωγής, ανεξάρτητα από το θεραπευτικό σχήμα που ακολουθήθηκε. Επιπλέον, τα επίπεδα του HBV DNA προ αγωγής συσχετίσθηκαν θετικά με το ρυθμό καταστροφής (κάθαρσης) των ηπατοκυττάρων με HBV (Ρ=0.00005) και αρνητικά με την αποτελεσματικότητα ε των σχημάτων (Ρ=0.03). Όταν η ανάλυση στρωματοποιήθηκε με βάση τα επίπεδα του HBVDNA προ αγωγής, παρατηρήθηκε μία σημαντικά μεγαλύτερη αρχική αντιϊκή δράση στις ομάδες LAM και LAM+ADF (Ρ=0.046) και ένας μεγαλύτερος ρυθμός καταστροφής (κάθαρσης) των ηπατοκυττάρων με HBV στην ομάδα PEG-IFN-a (Ρ=0.049). ΣΥΜΠΕΡΑΣΜΑΤΑ: Τα αποτελέσματα της παρούσης μελέτης δύναται να συνοψισθούν στα κάτωθι συμπεράσματα: 1)Αποδεικνύουν ότι είναι πρωταρχικής σημασίας η στρωματοποίηση, με βάση τα επίπεδα HBVDNA προ της έναρξης αγωγής, προκειμένου να γίνει σύγκριση θεραπευτικών σχημάτων με συσχέτιση ιϊκής κινητικής και κλινικής πρώϊμης ανταπόκρισης. 2)Υποδεικνύουν ότι τα ειδικά αντιϊκά παράγωγα έναντι του HBV, όπως η LAM ή το ADF έχουν καλύτερη αρχική αντιϊκή αποτελεσματικότητα από την PEG-IFN-a στους ασθενείς με XHB, HBeAg-ve, 3)αλλά αυτή η παρατηρούμενη αρχικά διαφορά αποτελεσματικότητας ελαττώνεται κατά την διάρκεια της αγωγής σε μη σημαντικά επίπεδα, επειδή η χρήση της PEG-IFN-a έχει ως αποτέλεσμα την ταχύτερη καταστροφή (κάθαρση) των ηπατοκυττάρων με HBV, που οφείλεται στην ανοσοτροποποιητική δράση της ιντερφερόνης α.

The study of hepatitis B virus (HBV) kinetics during antiviral therapy contributes to understanding the mechanisms of infection, treatment antiviral effects and treatment failures. HBV DNA kinetics have been poorly characterized in HBeAg-negative chronic hepatitis B (CHB) patients. OBJECTIVES : To characterize early HBV kinetics in response to various antiviral treatments in HBeAg-negative CHB patients and correlate kinetic parameters with treatment responses. PATIENTS AND METHODS: 50 Greek patients with HBeAg-negative CHB were prospectively included in the study. 46 received different treatment schedules for 48 weeks: IFN alfa-2a, 4.5 MU tiw (n = 9); lamivudine (LAM), 100 mg qd (n=9); IFN + LAM (n=8); peginterferon alfa-2a (PEG-IFN), 180 microg qw (n=6); PEG-IFN + LAM (n=7); and LAM + adefovir, 10 mg qd (n=7). Frequent samples (10-26 per patient) were taken during the first month of therapy and additional samples thereafter for viral kinetic analysis. HBV DNA was quantified with a "real-time" RT-PCR assay using the LightCycler technology (lower limit of detection : 350 HBV DNA IU)/ml. Analysis of HBV dynamics was based on the standard model of viral infection. RESULTS: (1) There was no difference among the treatment groups in average baseline viral load. (2) The HBV DNA decrease over the first 48 hours differed significantly by treatment regimen (ANOVA, p=0.0001), with the greatest decrease in the LAM group (-1.45 log10 and the least in the PEG-IFN-a and IFN-a group (-0.48 log10). (3) These differences became less pronounced with time and, at 1 month, all groups had similar viral decays (between -2.9 and -3.5 log10), except the IFN monotherapy (-1.5 log10). (4) Baseline HBV DNA level was the most important factor predicting response to treatment. The patients with undetectable HBV DNA at 7 or 8 weeks of treatment had significantly lower baseline HBV DNA levels, independent of treatment schedule. Moreover, the baseline HBV DNA level correlated positively with infected cell loss rate (p=0.00005) and correlated inversely with drug efficacy (p=0.03). (5) When stratifying analysis by baseline HBV DNA levels, we found a significantly greater initial antiviral effect in the LAM and LAM + ADV groups (p=0.046), and an infected cell loss rate in the PEG group (p=0.049). CONCLUSIONS: Our results show that it is paramount to stratify according to baseline HBV DNA level when comparing treatment regimens for viral kinetics and clinical response. They suggest that specific HBV inhibitors, such as LAM or ADV, have better initial antiviral effect than PEG-IFN in HBeAg-negative CHB patients, but that this difference is lost upon treatment continuation, because PEG-IFN results in faster loss of infected cells, an effect consistent with the immunomodulatory properties of Interferon