Der humane Ether-a-go-go-Related Gene (hERG) Kaliumkanal spielt eine entscheidende Rolle bei der kardialen Repolarisation. Eine Fehlfunktion dieses Kanals kann zu schweren Herzrhythmusstörungen führen, insbesondere zum Long-QT-Syndrome (LQTS), das mit einem erhöhten Risiko für Torsades de Pointes und plötzlichen Herztod verbunden ist. Die hohe Empfindlichkeit der hERG-Kanäle gegenüber pharmakologischer Inhibition stellt eine bedeutende Herausforderung in der Arzneimittelentwicklung und Arzneimittelsicherheit dar. Diese Masterarbeit untersucht die Struktur, Funktion und Modulation von hERG-Kanälen, mit besonderem Fokus auf Kanalaktivatoren als potentielle therapeutische Wirkstoffe. Hierfür wurden Strukturen verwendet, die durch Kryo-Elektronenmikroskopie entstanden sind, um die strukturelle Grundlage der hERG-Kanalfunktion und Wechselwirkungen mit Arzneistoffen aufzuklären. Mit der Unterstützung von Docking wurden die Bindungsmodi verschiedener Aktivatoren untersucht. Die Forschung zeigt die komplexe Natur der hERG-Kanalschaltung und die vielfältigen Mechanismen, durch die Aktivatoren die Kanalfunktion modulieren. Es wurden mehrere Klassen von Aktivatoren, jede mit unterschiedlichen Auswirkungen auf die Kanalkinetik und Spannungsabhängigkeit, untersucht. Die Strukturanalyse liefert Einblicke in die molekularen Determinanten der Arzneistoffbindung und Kanalmodulation. Während Computerstudien wertvolle Einblicke in die Aktivatorbindung bieten, zeigen sie auch die Grenzen statischer Docking-Ansätze auf, die dynamische Natur der Kanal-Arzneistoff-Interaktionen vollständig erfassen. Dies unterstreicht die Notwendigkeit fortgeschrittener Simulationstechniken, um die mit der Kanalschaltung und Arzneistoffbindung verbundenen Konformationsänderungen genau zu modellieren. Diese Studie trägt zum wachsenden Wissensstand über die hERG-Kanal-Pharmakologie bei und betont die Bedeutung der Integration struktureller, funktioneller und computergeschützter Ansätze zum Verständnis der Ionenkanalmodulation und Arzneimittelentwicklung.

The human Ether-a-go-go-Related Gene (hERG) potassium channel plays a crucial role in cardiac repolarization. Dysfunction of this channel can lead to severe cardiac arrhythmias, particularly Long QT Syndrome (LQTS), which is associated with an increased risk of torsades de pointes and sudden cardiac death. The high sensitivity of hERG channels to pharmacological inhibition poses a significant challenge in drug development and safety. This thesis examines the structure, function and modulation of hERG channels with a particular focus on channel activators as potential therapeutic agents. It studies cryo-electron microscopy to elucidate the structural basis of hERG channel function and drug interactions. Additionally, docking was utilized to investigate the binding modes of various activators. This research reveals the complex nature of hERG channel gating and the diverse mechanisms by which activators modulate channel function. There are several classes of activators, each with distinct effects on channel kinetics and voltage-dependence. The structural analysis provides insights into the molecular determinants of drug binding and channel modulation. While computational studies offer valuable insights into activator binding, they also highlight the limitations of static docking approaches in fully capturing the dynamic nature of channel-drug interactions. This underscores the need for more advanced simulation techniques to accurately model the conformational changes associated with channel gating and drug binding. The study emphasizes the importance of integrating structural, functional and computational approaches in understanding ion channel modulation and drug development.