Die Spalthefe Schizosaccharomyces pombe, ist ein idealer Modellorganismus um eukaryotischen Zelle Biologie zu studieren, da es leicht zu manipulieren, während viele Gemeinsamkeiten mit höheren Organismen wie Zentromeren mit repetitiven Sequenzen, große Replikationsursprünge, konserviert Telomerproteine, konserviert Heterochromatin Proteine und epigenetische Silencing-Mechanismen. In dieser Studie die evolutionär konserviert Nrl1 Protein in S. pombe charakterisiert würde und seine Rolle in pre-mRNA-Splicing und Genomstabilität identifiziert war. Es ist gezeigt, dass, im Gegensatz zu seinen Ortholog NRDE-2 in C. elegans, Nrl1 nicht für RNAi-Silencing und Regulierung der PolII Dehnung erforderlich ist. Stattdessen bildet Nrl1 einen Komplex mit Splice- und mRNA Verarbeitungsfaktoren und deren Löschung führt zu erheblichen Veränderungen in der Splicing-Muster an mehreren genomischen Loci. Darüber hinaus es ist gezeigt, dass nrl1Δ Mutanten zeigen Merkmale von endogenen DNA-Schäden, wie längliche Zellmorphologie und Chromatin Schwitz-, zusammen mit Defekten in der Chromosomensegregation während der Meiose. Da Nrl1 physisch nicht mit jedem Protein in der Chromosomensegregation und Meiose beteiligt assoziieren, ist dieser Phänotyp wahrscheinlich die Folge der indirekten Auswirkungen der Nrl1 auf die Genexpression und oder Splicing. Im Einklang mit dieser Hypothese es war gefunden, dass Nrl1 Löschung führt zu Deregulierung der Schlüssel Meiose Gene wie der Meiose Master-Regulator Mei2 und der Meiose-spezifische kinetochore Faktor MOA1, unter anderem. Insgesamt diesem Ergebnisse liefern neue funktionale Einblick in die Rolle des Proteins Nrl1 in prä-mRNA-Splicing und Genomstabilität. Da Nrl1 in höheren Eukaryoten, einschließlich Menschen konserviert ist, erreicht dieser Studie weiter das Hefesystem. Der menschliche Ortholog von Nrl1, hNRDE-2, unten reguliert und mit Copy Number Aberrationen in Tumorzellen assoziiert darauf hindeutet, dass es als Tumorsuppressor wirken kann. Unsere Ergebnisse liefern somit die Grundlage für zukünftige Untersuchungen auf eine mögliche Rolle von hNRDE in der Krebstherapie.

The fission yeast Schizosaccharomyces pombe, is an ideal model organism to study eukaryotic cell biology as it is easy to manipulate while sharing many features in common with higher organisms like centromeres with repetitive sequences, large replication origins, conserved telomere proteins, conserved heterochromatin proteins and epigenetic silencing mechanisms. In this study the evolutionarily conserved Nrl1 protein in S. pombe has been characterized, and its role in pre-mRNA splicing and genome stability was identified. It is shown that, unlike its orthologue NRDE-2 in C. elegans, Nrl1 is not required for RNAi silencing and regulation of PolII elongation. Instead, Nrl1 forms a complex with splicing and mRNA processing factors and its deletion leads to significant changes in splicing patterns at several genomic loci. Furthermore, it is shown that nrl1Δ mutants exhibit features of endogenous DNA damage, such as elongated cell morphology and chromatin hypercondensation, along with defects in chromosome segregation during meiosis. Since Nrl1 does not physically associate with any protein involved in chromosome segregation and meiosis, the latter phenotype is likely the consequence of indirect effects of Nrl1 on gene expression and or splicing. In line with this hypothesis it has been found that Nrl1 deletion results in deregulation of key meiotic genes like the meiotic master regulator Mei2 and the meiosis-specific kinetochore factor Moa1, among others. Altogether, these findings provide new functional insight into the role of the protein Nrl1 in pre-mRNA splicing and genome stability. Since Nrl1 is conserved in higher eukaryotes including humans, the significance of this study reaches beyond the yeast system. As a matter of fact, the human orthologue of Nrl1, hNRDE-2, is downregulated and associated with Copy Number Aberrations in tumor cells suggesting that it may act as a tumor suppressor. Our findings provide therefore the groundwork for future investigations on a possible role of hNRDE in cancer.