Ο CXCR4 είναι ένας υποδοχέας χημειοκινών που ανήκει στην υπεροικογένεια των υποδοχέων που συνδέονται με τις πρωτεΐνες G (G protein-coupled receptors). Ο φυσικός συνδέτης του CXCR4 είναι η χημειοκίνη CXCL12. Η αλληλεπίδραση μεταξύ του υποδοχέα και του συνδέτη του ενεργοποιεί πολυάριθμα σηματοδοτικά μονοπάτια, ελέγχοντας τη μετανάστευση, την επιβίωση, τον πολλαπλασιασμό και τη χημειοταξία των κυττάρων. Ο άξονας CXCL12/CXCR4 είναι απαραίτητος για την εμβρυογένεση, την αιμοποίηση, τη ρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και την αποκατάσταση των ιστών μετά από τραυματισμό. Πολλές παθολογικές καταστάσεις σχετίζονται με την απορρύθμιση της σηματοδότησης του CXCR4, όπως το σύνδρομο WHIM, τα αυτοάνοσα νοσήματα και ο καρκίνος, όπου η αυξημένη έκφραση του CXCR4 προάγει την ανάπτυξη και τη μετάσταση του όγκου. Παρ ’ότι ο κεντρικός ρόλος του CXCR4 στη φυσιολογία και σε ασθένειες έχει διερευνηθεί εκτενώς κατά τη διάρκεια των τελευταίων είκοσι πέντε ετών, οι προσπάθειες για την ανάπτυξη φαρμακευτικών ουσιών που στοχεύουν τον CXCR4 έχουν μέχρι σήμερα περιορισμένη επιτυχία. Συνεπώς, υπάρχει μεγάλο ενδιαφέρον για την εξερεύνηση εναλλακτικών τρόπων ρύθμισης της έκφρασης και της σηματοδότησης του CXCR4. Στην παρούσα μελέτη, ταυτοποιήσαμε την πρωτεΐνη CMTM4, ένα μέλος της οικογένειας πρωτεϊνών CKLF-like MARVEL Transmembrane domain containing με σχετικά άγνωστη λειτουργία, ως ένα νέο αλληλεπιδραστή του CXCR4. Η CMTM4 έχει περιγραφεί κυρίως ως ογκοκατασταλτικός παράγοντας και η έκφρασή της είναι μειωμένη σε πολλούς τύπους καρκίνου λόγω μεθυλίωσης του υποκινητή της. Διαπιστώσαμε ότι η CMTM4, αλλά όχι το συγγενικό μέλος της οικογένειας CMTM6, ρυθμίζει την ενδοκυττάρια μεταφορά και τη σταθερότητα της πρωτεΐνης CXCR4 σε μετασχηματισμένα κύτταρα HEK 293T. Για να διερευνήσουμε τον τρόπο με τον οποίο η CMTM4 ρυθμίζει τη σηματοδότηση του CXCR4, δημιουργήσαμε ένα μοντέλο υπερέκφρασης της CMTM4.F επαγόμενης από τετρακυκλίνη σε κύτταρα HeLa, μία κυτταρική σειρά καρκίνου του τραχήλου της μήτρας που εκφράζει ενδογενώς τον CXCR4. Δείξαμε ότι η CMTM4 συνανοσοκατακρημνίζεται και συνεντοπίζεται με τον CXCR4 ενδοκυττάρια και στην επιφάνεια των κυττάρων. Αν και η CMTM4 δεν επηρεάζει την έκφραση του CXCR4 στην επιφάνεια του κυττάρου ούτε την ανεξάρτητη από το συνδέτη ενδοκυττάρωση του υποδοχέα, διαπιστώσαμε ότι μειώνει την ενδοκυττάρωση του CXCR4 που προκαλείται από την CXCL12. Επιπλέον, δείξαμε ότι η έκφραση της CMTM4 μειώνει την ενεργοποίηση της AKT σε συνθήκες σταθερής κατάστασης και μετά από διέγερση με τον συνδέτη, χωρίς να επηρεάζει την ενεργοποίηση των ERK1/2. Η χημειοταξία και ο κυτταρικός πολλαπλασιασμός που προκαλούνται από την CXCL12 μειώθηκαν επίσης σημαντικά σε κύτταρα HeLa που εκφράζουν την CMTM4, ενώ η κυτταρική βιωσιμότητα δεν επηρεάστηκε. Συνολικά, τα ευρήματά μας ταυτοποίησαν την CMTM4 ως ένα νέο αλληλεπιδραστή του CXCR4 και ρυθμιστή της CXCL12/CXCR4 σηματοδότησης, που θα μπορούσε ενδεχομένως να χρησιμεύσει σε μια νέα φαρμακολογική προσέγγιση για τον έλεγχο της ανάπτυξης και μετάστασης όγκων εξαρτώμενων από τον CXCR4.