L'épithélium intestinal subit une régénération après des blessures, et la perturbation de ce processus peut entraîner une maladie inflammatoire de l'intestin et une tumorigenèse. Les cellules souches intestinales (CSI) résidant dans les cryptes sont cruciales pour maintenir l'homéostasie de l'épithélium intestinal et favoriser la régénération en cas de blessure. Cependant, le rôle précis de la DGCR8, un composant essentiel de la biogenèse des microARN (miARN), dans la régénération intestinale reste mal compris. Dans cette étude, nous fournissons des preuves convaincantes démontrant le rôle indispensable des miARN épithéliaux dans la régénération de l'intestin chez les souris soumises au 5-FU ou à une lésion induite par irradiation. Grâce à un dépistage groupé complet de la fonction du miARN chez les organoïdes déficients en Dgcr8, nous observons que la perte de la famille miR-200 conduit à l'hyperactivation de la voie p53, réduisant ainsi les CSI et altérant la régénération épithéliale. Notamment, la régulation négative de la famille miR-200 et l'hyperactivation de la voie p53 sont vérifiées dans les tissus coliques de patients atteints de colite ulcéreuse active (CU). Plus important encore, l'apport transitoire de miR-200 par l'administration orale de nanoparticules lipidiques (LNP) porteuses de miR-200 restaure les CSI et favorise la régénération intestinale chez la souris à la suite d'une lésion aiguë. Notre étude implique que la voie miR-200/p53 est une cible thérapeutique prometteuse pour les patients atteints de CU active avec des niveaux diminués de la famille miR-200. De plus, nos résultats suggèrent que l'application clinique des ARNm de la LNP pourrait améliorer l'efficacité, l'innocuité et l'acceptabilité des modalités thérapeutiques existantes pour les maladies intestinales.

El epitelio intestinal se regenera después de las lesiones, y la interrupción de este proceso puede conducir a la enfermedad inflamatoria intestinal y a la tumorigénesis. Las células madre intestinales (ISC) que residen en las criptas son cruciales para mantener la homeostasis del epitelio intestinal y promover la regeneración tras una lesión. Sin embargo, el papel preciso de DGCR8, un componente crítico en la biogénesis de microARN (miARN), en la regeneración intestinal sigue siendo poco conocido. En este estudio, proporcionamos evidencia convincente que demuestra el papel indispensable de los miARN epiteliales en la regeneración del intestino en ratones sometidos a 5-FU o lesión inducida por irradiación. A través de un cribado agrupado exhaustivo de la función de miARN en organoides deficientes en Dgcr8, observamos que la pérdida de la familia miR-200 conduce a la hiperactivación de la vía p53, lo que reduce las ISC y altera la regeneración epitelial. En particular, la regulación negativa de la familia miR-200 y la hiperactivación de la vía p53 se verifican en tejidos colónicos de pacientes con colitis ulcerosa activa (CU). Lo más importante es que el suministro transitorio de miR-200 a través de la administración oral de nanopartículas lipídicas (LNP) que transportan miR-200 restaura las ISC y promueve la regeneración intestinal en ratones después de una lesión aguda. Nuestro estudio implica la vía miR-200/p53 como un objetivo terapéutico prometedor para pacientes con CU activa con niveles disminuidos de la familia miR-200. Además, nuestros hallazgos sugieren que la aplicación clínica de LNP-miARN podría mejorar la eficacia, seguridad y aceptabilidad de las modalidades terapéuticas existentes para las enfermedades intestinales.

Intestinal epithelium undergoes regeneration after injuries, and the disruption of this process can lead to inflammatory bowel disease and tumorigenesis. Intestinal stem cells (ISCs) residing in the crypts are crucial for maintaining the intestinal epithelium's homeostasis and promoting regeneration upon injury. However, the precise role of DGCR8, a critical component in microRNA (miRNA) biogenesis, in intestinal regeneration remains poorly understood. In this study, we provide compelling evidence demonstrating the indispensable role of epithelial miRNAs in the regeneration of the intestine in mice subjected to 5-FU or irradiation-induced injury. Through a comprehensive pooled screen of miRNA function in Dgcr8-deficient organoids, we observe that the loss of the miR-200 family leads to the hyperactivation of the p53 pathway, thereby reducing ISCs and impairing epithelial regeneration. Notably, downregulation of the miR-200 family and hyperactivation of the p53 pathway are verified in colonic tissues from patients with active ulcerative colitis (UC). Most importantly, the transient supply of miR-200 through the oral delivery of lipid nanoparticles (LNPs) carrying miR-200 restores ISCs and promotes intestinal regeneration in mice following acute injury. Our study implies the miR-200/p53 pathway as a promising therapeutic target for active UC patients with diminished levels of the miR-200 family. Furthermore, our findings suggest that the clinical application of LNP-miRNAs could enhance the efficacy, safety, and acceptability of existing therapeutic modalities for intestinal diseases.

تخضع الظهارة المعوية للتجديد بعد الإصابات، ويمكن أن يؤدي تعطيل هذه العملية إلى مرض التهاب الأمعاء وتكوين الأورام. الخلايا الجذعية المعوية (ISCs) الموجودة في الخبايا ضرورية للحفاظ على توازن الظهارة المعوية وتعزيز التجدد عند الإصابة. ومع ذلك، فإن الدور الدقيق لـ DGCR8، وهو مكون حاسم في التوليد الحيوي للحمض النووي الريبي الصغير (miRNA)، في تجديد الأمعاء لا يزال غير مفهوم بشكل جيد. في هذه الدراسة، نقدم أدلة دامغة توضح الدور الذي لا غنى عنه للحمض النووي الريبي الظهاري في تجديد الأمعاء في الفئران المعرضة لإصابة 5 - FU أو الإصابة الناجمة عن الإشعاع. من خلال شاشة مجمعة شاملة لوظيفة الحمض النووي الريبي في العضويات التي تعاني من نقص Dgcr8، نلاحظ أن فقدان عائلة miR -200 يؤدي إلى فرط تنشيط مسار p53، وبالتالي تقليل ISCs وإضعاف التجدد الظهاري. والجدير بالذكر أنه يتم التحقق من تقليل تنظيم عائلة miR -200 وفرط تنشيط مسار p53 في أنسجة القولون من المرضى الذين يعانون من التهاب القولون التقرحي النشط (UC). الأهم من ذلك، أن الإمداد العابر لـ miR -200 من خلال التسليم الفموي للجسيمات النانوية الدهنية (LNPs) التي تحمل miR -200 يعيد ISCs ويعزز التجديد المعوي في الفئران بعد الإصابة الحادة. تشير دراستنا إلى مسار miR -200/p53 كهدف علاجي واعد لمرضى التهاب القولون التقرحي النشطين بمستويات متناقصة من عائلة miR -200. علاوة على ذلك، تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن التطبيق السريري لـ LNP - miRNAs يمكن أن يعزز فعالية وسلامة ومقبولية الطرائق العلاجية الحالية للأمراض المعوية.