Resumen Introduccion La atencion psicosocial y el tratamiento de mantenimiento con metadona (TMM) son las estrategias preferidas para el manejo de adictos a heroina, pero los resultados siguen siendo insatisfactorios, lo que justifica la busqueda e intervencion sobre los factores que influyen en la respuesta al tratamiento. Metodos Con el proposito de determinar la contribucion de una serie de variables demograficas, clinicas y geneticas en las concentraciones sericas y la respuesta a la metadona, estudiamos a pacientes del TMM que estuvieran recibiendo metadona con supervision y sin cambios en las dosis por lo menos durante las ultimas 2 semanas. Se les registro edad, sexo, indice de masa corporal (IMC), tiempo de abuso de heroina, adiccion a otras drogas, antecedentes delictivos, dosis diaria actual de metadona, tiempo de permanencia en el TMM, comorbilidad y comedicacion. Se les tomaron muestras de sangre para determinar concentraciones sericas de metadona racemica y sus enantiomeros R- y S-, y para la tipificacion de alelos candidatos de los genes POR, CYP2B6, ABCB1, GRIN1, OPRM1, SLC6A3, DsH y ARRB2 , todos ellos asociados con el metabolismo, la distribucion tisular y el mecanismo de accion de la metadona. La cuantificacion de metadona se hizo mediante HPLC-DAD y la deteccion de los marcadores geneticos por los metodos de PCR en tiempo real y VNTR. Resultados Se incluyo a 80 personas de 23,5 ± 5 anos (el 86% varones), todos policonsumidores de sustancias adictivas, el 60% con antecedentes delictivos, con 5,1 ± 2,9 anos de consumo de heroina y 5,3 ± 4 meses de ingreso al TMM, con 41 ± 12 mg/dia de metadona tomada con supervision. Las concentraciones valle de RS-, R- y S-metadona fueron, respectivamente, 168 ± 77, 84 ± 40 y 84 ± 42 ng/ml. Todos los genotipos estuvieron en equilibrio de Hardy-Weinberg. Las dos pruebas de orina fueron negativas para heroina en el 61,3% (49/80) de los voluntarios; el descenso en el consumo de cocaina/basuco fue del 83%; el de marihuana, del 30% y el de otros psicoactivos (inhalantes, benzodiacepinas, anfetaminas) bajo a cero, mientras el consumo de tabaco permanecio en el 93,5% (75/80). Las concentraciones de metadona racemica y sus enantiomeros se correlacionaron significativamente con las dosis diaria del farmaco, pero ninguna de las demas variables demograficas, clinicas o geneticas incidio en la concentracion serica de metadona. En cuanto a los resultados del TMM, los no consumidores y los consumidores ocasionales de heroina, asi como los que abandonaron el consumo de otros psicoactivos y los que no, tuvieron caracteristicas similares con respecto a las variables demograficas, geneticas y clinicas, incluidas las concentraciones sanguineas de metadona, con excepcion de los individuos que no disminuyeron el consumo de otros psicoactivos distintos de heroina, quienes tuvieron significativamente (p = 0,03) mayores concentraciones sanguineas de S-metadona que quienes si abandonaron el consumo. Conclusiones Hubo importante reduccion en los consumos de heroina y otros psicoactivos y reinsercion social de los pacientes; sin embargo, la amplia superposicion entre las dosis efectivas e inefectivas de metadona apunta a la presencia de variables personales y sociales que trascienden el simple manejo farmacologico y probablemente deban ser abordadas con mas exito desde lo psicosocial, particularmente en lo que tiene que ver con la identificacion y superacion de las experiencias detonantes de recaidas y con ciertos rasgos del paciente, tales como su nivel de estres psicologico o sus trastornos psiquiatricos.