La leucemia mieloide cronica (LMC) representa el ejemplo mas caracteristico de enfermedad neoplasica producida por una alteracion genetica adquirida, ya que fue el primer cancer en el que se demostro que era consecuencia directa de un reordenamiento cromosomico, la t(9;22) que daba origen al gen quimerico BCR-ABL, y a una actividad tirosincinasa desregulada de la proteina codificada por este gen. Tambien fue el primer cancer en el que se desarrollo un tratamiento dirigido a esta alteracion molecular. Asi, el imatinib fue el primer inhibidor de la tirosincinasa (ITK) aprobado en 2001 para el tratamiento de la LMC, al demostrar, en comparacion con los tratamientos previos, que producia mayores tasas de respuesta y disminuia la probabilidad de progresion. Sin embargo, ya con los primeros pacientes tratados se observo que aparecian resistencias al imatinib como consecuencia de la adquisicion de mutaciones en diferentes regiones del dominio cinasa de ABL, impidiendo la union del ITK o reduciendo la sensibilidad al mismo. Desde 2001 la lista de mutaciones ha ido creciendo hasta alcanzar mas de 90 en 60 posiciones diferentes de la proteina, aunque 15 son las mas frecuentes. El estudio de las resistencias con imatinib propicio el desarrollo posterior de otros ITK de segunda generacion de mayor potencia (dasatinib y nilotinib), que han revolucionado aun mas el tratamiento de la enfermedad al ser eficaces contra la mayoria de las mutaciones, permitiendo asi un mejor control de la fase cronica (FC), en la mayoria de los casos, sin tener que recurrir al trasplante alogenico de progenitores hematopoyeticos. Aunque sabemos que las mutaciones en el dominio cinasa de la proteina ABL constituyen la causa mas frecuente de resistencia al tratamiento con ITK, todavia hay numerosas incognitas en lo referente a su importancia pronostica y a la relevancia clinica de las mismas, ya que otros factores como la biodisponibilidad del farmaco, la activacion de otras vias de senalizacion intracelular, alteraciones citogeneticas adicionales (ACA), etc., pueden estar cooperando con las mutaciones. En relacion con esto ultimo, en este numero de Medicina Clinica aparece un trabajo de Marce et al. que, siguiendo la linea de otros estudios publicados hasta el momento, describe el tipo y frecuencia de mutaciones en pacientes resistentes a imatinib en cohortes espanolas, intentando relacionar su aparicion con la presencia asociada de ACA y analizando la respuesta terapeutica posterior con ITK de segunda generacion. La literatura medica no se pone de acuerdo sobre el significado pronostico de la aparicion de ACA durante la evolucion de los pacientes en tratamiento con imatinib, pero las recomendaciones de la European LeukemiaNet describen la presencia de ACA, en el momento del diagnostico, como una advertencia, y su aparicion posterior, como un dato de fracaso terapeutico. En el analisis de Marce et al. se establece que aquellos pacientes con ACA presentan mutaciones con mayor frecuencia, lo que no es de extranar si pensamos que ambos fenomenos pueden producirse como consecuencia de la inestabilidad genetica que acompana a la progresion de la LMC. Sin embargo, hay autores que defienden que son las ACA las que podrian estar relacionadas con la resistencia a imatinib, y en ese caso, las mutaciones en el dominio cinasa de ABL serian un fenomeno acompanante y un marcador de evolucion, pero no la causa de la resistencia. En cuanto a la frecuencia con la que aparecen mutaciones en los pacientes en tratamiento con imatinib, el trabajo de Marce et al. coincide con otros estudios publicados hasta ahora que describen que las mutaciones pueden aparecer en un 14-90% en los pacientes resistentes dependiendo de la fase de la enfermedad, criterios de resistencia y metodos de analisis aplicados. En los primeros estudios publicados sobre series de pacientes con resistencias tratados con imatinib, se vio que la mayoria de ellos presentaban mutaciones puntuales en ABL. Esto se debia a que muchos de ellos se encontraban en fases avanzadas de la enfermedad o en fases cronicas tardias, y ambas se acompanan de una mayor inestabilidad genetica. Posteriormente, cuando se incremento el numero de pacientes con LMC de diagnostico reciente incluidos en los estudios con imatinib, se observo como disminuia la frecuencia de mutaciones en ABL. Si bien el estudio de Marce et al. coincide esencialmente con la literatura medica, es necesario hacer algunas consideraciones a la hora de analizar sus resultados, como son: a) una escasa poblacion de estudio en la que hay sobre todo pacientes Med Clin (Barc). 2013;141(3):111–113