Objetivo: Relatar o de caso de uma condição clínica rara de mastocitose sistêmica, com o objetivo de agregar conhecimento para o diagnóstico diferencial desta patologia. Relato de caso: Paciente feminina, 39 anos, diagnosticada com mastocitose cutânea em 2019 por meio de biópsia de pele, em acompanhamento regular com a dermatologia, tratada inicialmente com fototerapia. Ao diagnóstico, foi realizada avaliação de medula óssea e do trato gastrointestinal, sem evidência de doença sistêmica. A pesquisa mutacional para o c-kit estava indisponível no SUS. Em julho de 2023, a paciente evoluiu com quadro de diarreia persistente, piora das lesões e do prurido cutâneo. Realizado novo rastreio para doença sistêmica, sendo evidenciado na imunohistoquímica da biópsia intestinal de cólon esquerdo 40 mastócitos por campo de grande aumento; imunofenotipagem de medula óssea com 0,25% de mastócitos clonais e, aos exames de imagem, esplenomegalia discreta. Devido sintomatologia e evidência de progressão da doença a um quadro sistêmico, com presença de achados B (esplenomegalia) e C (má absorção intestinal com perda ponderal) e a paciente se enquadrando na subclassificação de mastocitose sistêmica agressiva, foi iniciado processo de aquisição de midostaurina para início de tratamento. Discussão: A mastocitose sistêmica é uma doença rara, com cerca de 10 casos a cada 100.000 habitantes. é associada à mutação somática ativadora do gene KIT, evitando, desse modo, a apoptose das células, bem como efeitos biológicos mastocitários. A mastocitose é subdividida em mastocitose cutânea e sistêmica, sendo a primeira decorrente do envolvimento exclusivo da pele. Para o diagnóstico de mastocitose sistêmica pela OMS, é necessário que haja um critério maior associado a um menor ou 3 critérios menores, sendo eles: lesão infiltrativa de mastócitos multifocais (> 15 mastócitos em agregados) detectadas em BMO ou órgãos extracutâneos (OEC) como critério maior e, como critérios menores, à BMO ou de OEC com mais de 25% dos mastócitos no infiltrado em forma de fuso e com morfologia atípica ou mais de 25% de todos os mastócitos do aspirado de MO imaturos e atípicos; mutação no códon 816 do gene KIT na MO ou OEC; mastócitos de MO ou OEC com CD2 e/ou CD25 e triptase total sérica persistentemente acima de 20 ng/mL. Para se definir o subtipo de mastocitose e avaliar o prognóstico, é necessário que haja avaliação laboratorial a fim de rastreio de citopenias, avaliação medular com quantificação de mastócitos ao mielograma, displasia nas células medulares, hepatoesplenomegalia, lesões ósseas líticas, dosagem de triptase sérica e avaliação do trato gastrointestinal. Para as variantes indolentes, o tratamento se baseia em sintomáticos, com anti histamínicos, inibidores da bomba de prótons, cromoglicato e antagonistas de leucotrienos. Para as variantes agressivas, sintomas graves e refratariedade ao tratamento inicial, está indicado o tratamento com midostaurina. Para os casos com a mutação D816 do gene Kit, a midostaurina possui taxas de respostas maiores que 50%. Agentes citorredutores como o interferon e a cladribina também podem ser indicados. O transplante de medula óssea é recomendado para pacientes jovens, com mastocitose sistêmica agressiva e refratários à quimioterapia. Conclusão: Este caso ilustra um caso raro de mastocitose cutânea que progrediu para acometimento sistêmico, se apresentando com um desafio diagnóstico e de indicação terapêutica com drogas quimioterápicas.