Les cholangiocarcinomes (CCA) sont des tumeurs rares mais agressives des voies biliaires, qui sont souvent diagnostiquées à un stade avancé et ont de mauvais résultats sous traitement systémique. Des altérations somatiques ayant des implications thérapeutiques ont été identifiées dans près de la moitié des CCA, en particulier dans les CCA intra-hépatiques (iCCA), le sous-type provenant des voies biliaires dans le foie. Parmi les patients atteints d'ACC, les fusions ou les réarrangements du récepteur 2 du facteur de croissance des fibroblastes (FGFR2) surviennent presque exclusivement dans l'ACIC, où on estime qu'ils se retrouvent chez jusqu'à 10 à 15 % des patients. Les essais cliniques sur les inhibiteurs sélectifs de la kinase du FGFR ont montré une activité constante de ces agents chez des patients précédemment traités avec une iCCA présentant des altérations du FGFR. Les inhibiteurs actuels de la kinase FGFR présentent des différences dans leur structure, les mécanismes d'engagement de la cible et les spécificités pour FGFR1, 2, 3 et 4 et d'autres kinases apparentées. Ces agents offrent le potentiel d'améliorer les résultats de l'ACC induite par le FGFR, et l'impact des variations des profils moléculaires des inhibiteurs du FGFR sur l'efficacité, l'innocuité, les mécanismes de résistance acquise et la qualité de vie des patients liée à la santé reste à être entièrement caractérisé. L'événement indésirable le plus fréquent associé aux inhibiteurs du FGFR est l'hyperphosphatémie, un effet off-tumoral ciblé de l'inhibition du FGFR1, et les stratégies pour le gérer comprennent l'ajustement de la dose, les chélateurs et l'utilisation d'un régime pauvre en phosphate. Comme les inhibiteurs du FGFR et d'autres agents ciblés entrent dans la clinique pour être utilisés dans l'ACC dirigée par le FGFR, des tests moléculaires pour des mutations exploitables et une surveillance de l'émergence d'une résistance acquise seront essentiels.

Los colangiocarcinomas (CCA) son tumores raros pero agresivos de los conductos biliares, que a menudo se diagnostican en una etapa avanzada y tienen malos resultados en la terapia sistémica. Se han identificado alteraciones somáticas con implicaciones terapéuticas en casi la mitad de las CCA, en particular en la CCA intrahepática (iCCA), el subtipo que surge de los conductos biliares dentro del hígado. Entre los pacientes con CCA, las fusiones o reordenamientos del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) ocurren casi exclusivamente en iCCA, donde se estima que se encuentran en hasta el 10–15% de los pacientes. Los ensayos clínicos para inhibidores selectivos de la quinasa FGFR han demostrado una actividad constante de estos agentes en pacientes previamente tratados con iCCA que albergan alteraciones de FGFR. Los inhibidores actuales de la quinasa FGFR muestran diferencias en su estructura, mecanismos de compromiso con la diana y especificidades para FGFR1, 2, 3 y 4 y otras quinasas relacionadas. Estos agentes ofrecen el potencial de mejorar los resultados en la CCA impulsada por FGFR, y el impacto de las variaciones en los perfiles moleculares de los inhibidores de FGFR en la eficacia, la seguridad, los mecanismos de resistencia adquiridos y la calidad de vida relacionada con la salud de los pacientes aún no se ha caracterizado completamente. El evento adverso más común asociado con los inhibidores de FGFR es la hiperfosfatemia, un efecto no tumoral en el objetivo de la inhibición de FGFR1, y las estrategias para manejar esto incluyen el ajuste de la dosis, los quelantes y el uso de una dieta baja en fosfato. A medida que los inhibidores de FGFR y otros agentes dirigidos ingresen a la clínica para su uso en CCA impulsada por FGFR, será esencial realizar pruebas moleculares para detectar mutaciones accionables y monitorear la aparición de resistencia adquirida.

Cholangiocarcinomas (CCAs) are rare but aggressive tumours of the bile ducts, which are often diagnosed at an advanced stage and have poor outcomes on systemic therapy. Somatic alterations with therapeutic implications have been identified in almost half of CCAs, in particular in intrahepatic CCA (iCCA), the subtype arising from bile ducts within the liver. Among patients with CCA, fibroblast growth factor receptor 2 (FGFR2) fusions or rearrangements occur almost exclusively in iCCA, where they are estimated to be found in up to 10–15% of patients. Clinical trials for selective FGFR kinase inhibitors have shown consistent activity of these agents in previously treated patients with iCCA harbouring FGFR alterations. Current FGFR kinase inhibitors show differences in their structure, mechanisms of target engagement, and specificities for FGFR1, 2, 3 and 4 and other related kinases. These agents offer the potential to improve outcomes in FGFR-driven CCA, and the impact of variations in the molecular profiles of the FGFR inhibitors on efficacy, safety, acquired resistance mechanisms, and patients' health-related quality of life remains to be fully characterized. The most common adverse event associated with FGFR inhibitors is hyperphosphatemia, an on-target off-tumour effect of FGFR1 inhibition, and strategies to manage this include dose adjustment, chelators, and the use of a low phosphate diet. As FGFR inhibitors and other targeted agents enter the clinic for use in FGFR-driven CCA, molecular testing for actionable mutations and monitoring for the emergence of acquired resistance will be essential.

سرطان الأوعية الصفراوية (CCAs) هي أورام نادرة ولكنها عدوانية في القنوات الصفراوية، والتي غالبًا ما يتم تشخيصها في مرحلة متقدمة ولها نتائج سيئة في العلاج الجهازي. تم تحديد التغيرات الجسدية ذات الآثار العلاجية في ما يقرب من نصف CCAs، ولا سيما في CCA داخل الكبد (iCCA)، وهو النوع الفرعي الناشئ عن القنوات الصفراوية داخل الكبد. بين المرضى الذين يعانون من CCA، يحدث اندماج أو إعادة ترتيب عامل نمو الخلايا الليفية 2 (FGFR2) بشكل حصري تقريبًا في iCCA، حيث يقدر وجودها في ما يصل إلى 10-15 ٪ من المرضى. أظهرت التجارب السريرية لمثبطات كيناز FGFR الانتقائية نشاطًا ثابتًا لهذه العوامل في المرضى الذين عولجوا سابقًا مع iCCA الذي يحتوي على تعديلات FGFR. تُظهر مثبطات كيناز FGFR الحالية اختلافات في هيكلها وآليات المشاركة المستهدفة وخصائص كيناز FGFR1 و 2 و 3 و 4 وغيرها من الكينازات ذات الصلة. توفر هذه العوامل القدرة على تحسين النتائج في التقييم القطري المشترك الذي يحركه FGFR، ويظل تأثير الاختلافات في الملامح الجزيئية لمثبطات FGFR على الفعالية والسلامة وآليات المقاومة المكتسبة ونوعية حياة المرضى المتعلقة بالصحة متميزًا تمامًا. الحدث الضائر الأكثر شيوعًا المرتبط بمثبطات FGFR هو فرط فوسفات الدم، وهو تأثير خارج الورم على الهدف لتثبيط FGFR1، وتشمل استراتيجيات إدارة ذلك تعديل الجرعة، والمخالب، واستخدام نظام غذائي منخفض الفوسفات. مع دخول مثبطات FGFR والعوامل المستهدفة الأخرى إلى العيادة لاستخدامها في CCA الذي يحركه FGFR، سيكون من الضروري إجراء اختبار جزيئي للطفرات القابلة للتنفيذ ومراقبة ظهور المقاومة المكتسبة.