One of the most effective platelet antiaggregants is clopidogrel, inhibiting platelet activation by selectively binding adenosine diphosphate (ADP) with specific receptors. However, in a number of clinical situations it is necessary to have a pronounced antithrombotic effect in the shortest possible time which gives rise to interest in the transmucose use of the drug, in particular, rectal route. The theoretical preconditions for the development of a rectal administration of clopidogrel are based on the data that the anti-aggregation effect of a substance is carried out by its main metabolite formed after “first hepatic passage”, while clopidogrel itself in this aspect is inactive. On the base of complex physico-chemical, pharmaceutical, biopharmaceutical, rheological and microbiological investigations, the rational composition of clopidogrel rectal dosage form – suppository on a hydrophilic base to prevent atherothrombotic events in patients with myocardial infarction, acute coronary syndrome, ischemic stroke, peripheral arterial occlusion, is proposed by the employees of the Department of Technology of Medications of the Zaporizhzhia State Medical University. The aim of the work is to investigate the specific activity of rectal suppositories with clopidogrel. Materials and methods. Experimental suppositories with clopidogrel 0,075 g for rectal administration were used as the objects in pre-line studies. The ability of clopidogrel to reduce the inhibitory effect of ADP on adenylate cyclase activity and decrease the number of binding sites for 2-methylthio-ADP (analogue of ADP) without altering the receptor topography is used as a base of the method of comparative study of its specific activity in the rectal dosage form (suppository) and in comparison with the reference medication Plavix (SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, France) in the tablet form. Studies were performed on white non-linear rats of different sexes with different mass 150–210 g, aged 3.5–5.0 months. Results. Statistically significant differences in the inhibition of induced platelet aggregation were registered after 6 hours of rectal administration of clopidogrel and gastric administration of the reference medication, indicating the effectiveness of the rectal applicative transmucosal route for this active pharmaceutical ingredient (API). On the 5th day of administration, inhibition of induced platelet aggregation significantly increased, and that is supported by literature on the cumulative effect of clopidogrel in daily life. When comparing the digital material of the table, it is obvious that the rectal administration of clopidogrel is more effective in comparison with oral route which is probably due to the rapid delivery of API to the liver and the formation of an active metabolite of clopidogrel inhibiting the induction and spontaneous aggregation of platelets in human’s and animal’s blood. Obtained data provide with sound arguments for development of rectal suppositories with clopidogrel because in clinical care faster achievement of an anti-aggregation effect in patients with acute coronary syndrome is the primary task of clinical pharmacology and pharmacy. Conclusions. Using the biochemical model of pathology, it was established that the applicative semisolid medication of clopidogrel in the form of rectal suppository exhibited inductive anti-aggregation activity and its administration didn’t reveal any side effects and undesirable events. Rectal suppositories with clopidogrel have been shown to exhibit faster reliable anti-aggregation effect in comparison with intragastric administration.

Один из наиболее эффективных препаратов для тромбоцитарной антиагрегации – клопидогрель, угнетающий активацию тромбоцитов путем селективного связывания аденозиндифосфата (АДФ) со специфическими рецепторами. В ряде клинических ситуаций необходимо получить выраженный антитромботический эффект в максимально сжатые сроки, что обусловливает интерес к трансмукозному применению препарата, в частности ректальному. Теоретические предпосылки для разработки ректального пути введения клопидогреля базируются на данных о том, что антиагрегационный эффект вещества осуществляется его основным метаболитом, образующимся после «первого печёночного прохождения», тогда как сам клопидогрель в этом аспекте не активен. Сотрудники кафедры технологии лекарств Запорожского государственного медицинского университета на основании комплексных физико-химических, фармакотехнологических, биофармацевтических, реологических и микробиологических исследований предложили рациональный состав ректальной лекарственной формы клопидогреля – суппозиториев на гидрофильном носителе для предотвращения атеротромботических событий у пациентов с инфарктом миокарда, острым коронарным синдромом, ишемическим инсультом, окклюзионной болезнью периферических артерий. Цель работы – исследование специфической активности суппозиториев ректальных с клопидогрелем. Материалы и методы. Объект доклинических исследований – экспериментальные суппозитории с клопидогрелем 0,075 г для ректального введения. Способность клопидогреля ослаблять ингибирующее действие АДФ на активность аденилатциклазы и снижение числа мест связывания для 2-метилтио-АДФ (аналог АДФ) без изменения рецепторной аффинности положена в основу методики сравнительного изучения его специфической активности в ректальной лекарственной форме (суппозитории) и референтного препарата Плавикс («Санофи Винтроп Индастриа», Франция) в форме пероральных таблеток. Исследования провели на белых нелинейных крысах обоих полов массой 150–210 г и в возрасте 3,5–5,0 месяца. Результаты. Установлены статистически значимые различия по ингибированию индуктируемой агрегации тромбоцитов через 6 часов при ректальном введении клопидогреля и при внутрижелудочном введении референтного препарата, свидетельствующие об эффективности ректального аппликационного трансмукозного введения этого активного фармацевтического ингредиента (АФИ). На 5 сутки введения препаратов ингибирование индуктируемой агрегации тромбоцитов значительно увеличивается, что подтверждается данными научной литературы о накопительном эффекте клопидогреля при ежедневном употреблении. Отмечено, что ректальное введение клопидогреля эффективнее по сравнению с пероральным и, вероятно, связано с быстрой доставкой АФИ в печень и образованием активного метаболита клопидогреля, имеющего ингибирующий эффект относительно индуктируемой и спонтанной агрегации тромбоцитов в крови животных и человека. Результаты исследования дают весомые аргументы в пользу создания суппозиториев ректальных с клопидогрелем, поскольку в клинических условиях более быстрое достижение антиагрегационного эффекта у пациентов с острым коронарным синдромом – первоочередное задание клинической фармакологии и фармации. Выводы. Установлено, что на биохимической модели патологии аппликационная мягкая лекарственная форма клопидогреля в виде ректальных суппозиториев проявляет индуктируемую антиагрегационную активность, и ее введение не сопровождается побочными эффектами и нежелательными явлениями. Ректальные суппозитории с клопидогрелем проявляют более быстрый достоверный антиагрегационный эффект по сравнению с внутрижелудочным введением.

Один із найефективніших препаратів для тромбоцитарної антиагрегації – клопідогрель, що пригнічує активацію тромбоцитів шляхом селективного зв’язування аденозиндифосфату (АДФ) зі специфічними рецепторами. У низці клінічних ситуацій необхідно отримати виражений антитромботичний ефект у максимально короткі терміни, що зумовлює інтерес до трансмукозного застосування препарату, зокрема ректального. Теоретичні передумови для розроблення питання щодо ректального шляху введення клопідогрелю базуються на даних про те, що антиагрегаційний ефект речовини здійснюється його основним метаболітом, який утворюється після «першого печінкового проходження», а саме клопідогрель у цьому аспекті не активний. Співробітники кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету на підставі комплексних фізико-хімічних, фармакотехнологічних, біофармацевтичних, реологічних і мікробіологічних досліджень запропонували раціональний склад ректальної лікарської форми клопідогрелю – супозиторіїв на гідрофільному носії для запобігання атеротромботичним подіям у пацієнтів з інфарктом міокарда, гострим коронарним синдромом, ішемічним інсультом, оклюзійною хворобою периферичних артерій. Мета роботи – дослідження специфічної активності супозиторіїв ректальних із клопідогрелем. Матеріали та методи. Як об’єкт доклінічних досліджень використали експериментальні супозиторії з клопідогрелем 0,075 г для ректального застосування. Здатність клопідогрелю послаблювати інгібувальну дію АДФ на активність аденілатциклази та зменшення кількості місць зв’язування для 2-метилтіо-АДФ (аналог АДФ) без зміни рецепторної афінності покладена в основу методики порівняльного вивчення його специфічної активності в ректальній лікарській формі (супозиторії) та референтного препарату Плавікс (SANOFI WINTHROP INDUSTRIE, Франція) у формі пероральних таблеток. Дослідження здійснили на білих нелінійних щурах обох статей масою 150–210 г та віком 3,5–5,0 місяця. Результати. Встановили статистично значущі відмінності за інгібуванням індукованої агрегації тромбоцитів через 6 годин при ректальному введенні клопідогрелю та внутрішньошлунковому введенні референтного препарату, що свідчить про ефективність ректального аплікаційного трансмукозного введення цього активного фармацевтичного інгредієнта (АФІ). На 5 добу введення препаратів інгібування індукованої агрегації тромбоцитів істотно збільшується, що збігається з даними фахової літератури про накопичувальний ефект клопідогрелю при щоденному вживанні. Виявили, що ректальне введення клопідогрелю ефективніше за пероральне та, ймовірно, пов’язане зі швидким доставленням АФІ в печінку й утворенням активного метаболіту клопідогрелю, який і має інгібувальний ефект щодо індукованої та спонтанної агрегації тромбоцитів у крові тварин і людини. Результати дослі­дження створюють підґрунтя для розроблення супозиторіїв ректальних із клопідогрелем, оскільки у клінічних умовах якнайшвидше досягнення антиагрегаційного ефекту в пацієнтів із гострим коронарним синдромом є першочерговим завданням клінічної фармакології та фармації. Висновки. Встановили, що на біохімічній моделі патології аплікаційна м’яка лікарська форма клопідогрелю – ректальні супозиторії – має індуковану антиагрегаційну активність, її введення не супроводжується побічними ефектами та небажаними явищами. Ректальні супозиторії з клопідогрелем характеризуються швидшим вірогідним антиагрегаційним ефектом порівняно з внутрішньошлунковим уведенням.