In spite of achievements in the sphere of highly effective drugs creation for treating cardiovascular diseases the problem is still urgent since mortality is high because of these diseases, and it takes the 2-nd – 3-d place among the population of industrially developed countries. In the Research and Production Association “Pharmatron” a new approach concerning creation of new effective anti-anginal drugs has been developed; it is a chemical modification of position 1 and 4 of 1,2,4-triazole molecule by introduction of the structural fragments of the most active medicines and structures imitating sites of adrenergic receptors. Bromides of 1-(alkyl) carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole have been synthesized at the Pharmaceutical Chemistry department of Zaporizhzhia State Medical University under the supervision of professor I.A.Mazur. The cardioprotective activity of 12 compounds – derivatives of 1-carboxyalkyl-4-ylideneamino-1,2,4-triazole bromides and 1-alkyl-4-ylidenamino-1,2,4-triazole bromides has been investigated. The experiments were conducted in 510 white outbred male rats weighing 120-130 g from the mouse bank of the Institute of Pharmacology and Toxicology of the AMS of Ukraine. Determination of acute toxicity of the compounds investigated was conducted according to Kerber method. It has been found that LD50 of these compounds when introduced intraabdominally to rats is within 29.5-295 mg/kg. It allows to refer the compounds under research to the III and IV classes of toxicity (moderate or low toxic). The model of acute myocardial infarction in rats was used for studying the cardioprotective activity of the compounds, the infarction was modeled by staged introduction of isadrin and pituitrin. It has been found that intraabdominal introduction of 8 compounds of 12 ones in the dose of 1/100 LD50 to rats with myocardial infarction leads to decrease of hyperenzymemia of cardiospecific isoenzymes of creatine phosphokinase (MB CPK) and lactate dehydrogenase (LDH-1), which play the role of biochemical markers of the myocardium damage, and decrease of electrophysiological marker ΣΔST during electrocardiography. The structural fragments of the molecule, which play a determinative role in manifestation of the cardioprotective effect of such series as β-phenylethyl, carboxy propyl, octyl in position 1 and the presence of amino- and n-methoxybensilidenamino-groups in position 4, have been revealed. It has been determined that compound MT significantly exceeds the therapeutical efficacy of metoprolol by decrease of MB CPK and LDH-1 activity in the blood serum of rats with myocardial infarction, as well as decrease of ECG ST amplitude.

Несмотря на достигнутые успехи в области создания высокоэффективных средств лечения сердечно-сосудистых заболеваний, проблема остается актуальной – смертность от этой патологии остается высокой и занимает 2-3 место среди населения промышленно развитых стран. В НПО «Фарматрон» было разработано новое направление по созданию новых эффективных антиангинальных средств, которое заключается в химической модификации 1 и 4 положения молекулы 1,2,4-триазола путем введения структурных фрагментов наиболее активных лекарственных препаратов, и структур, имитирующих сайты адренергических рецепторов. Были получены бромиды 1-(алкіл) карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия, синтезированные на кафедре фармацевтической химии ЗГМУ под руководством проф. И.А.Мазура. Была исследована кардиопротектинная активность 12 соединений производных бромидов 1-карбоксиалкил-4-илиденамино-1,2,4-триазол и бромидов 1-алкил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия. Экспериментальную часть проводили на 510 белых беспородных крысах самцах массой 120-130 г, полученных из питомника Института фармакологии и токсикологии НАМН Украины. Определение острой токсичности исследуемых соединений проводили по методу Кербера. Установлено, что ЛД50 данных соединений при внутрибрюшинном введении крысам находятся в пределах 29,5-295 мг/кг. Это позволяет отнести исследованные соединения к III и IV классу токсичности (умеренно или малотоксичные по степени токсичности). Исследование кардиопротективной активности соединений проводили на модели острого инфаркта миокарда у крыс, который моделировали поэтапным введением изадрина и питуитрина. Было установлено, что внутрибрюшинное введение 8 из 12 соединений в дозе 1/100 ЛД50 крысам с инфарктом миокарда приводит к уменьшению гиперферментемии кардиоспецифических изоферментов креатинфосфокиназы (МВ-КФК) и лактатдегидрогеназы (ЛДГ-1), играющих роль биохимических маркеров повреждения миокарда, и снижению электрофизиологического маркера – ΣΔST при электрокардиографии. Были выявлены структурные фрагменты молекулы, сыгравшие определяющую роль в проявлении кардиопротективного действия у соединений данного ряда – β-фенилэтил, карбоксипропил, октил в положении 1, и амино- и п-метоксибензилиденамино-группы в положении 4. Установлено, что соединение МТ по степени снижения активности МВ-КФК и ЛДГ-1 в сыворотке крови животных с инфарктом миокарда, а также по уменьшению амплитуды ST на ЭКГ достоверно превышает терапевтическую эффективность метопролола.

Незважаючи на досягнуті успіхи в області створення високоефективних засобів лікування серцево-судинних захворювань, проблема залишається актуальною – смертність від цієї патології залишається високою і займає 2-3 місце серед населення промислово розвинених країн. У НВО «Фарматрон» був розроблений новий напрямок зі створення нових ефективних антиангінальних засобів, який полягає в хімічній модифікації 1 і 4 положення молекули 1,2,4-триазолу шляхом введення структурних фрагментів найбільш активних лікарських препаратів і структур, що імітують сайти адренергічних рецепторів. Були отримані броміди 1-(алкіл) карбоксіалкіл-4-іліденаміно-1,2,4-триазол, синтезовані на кафедрі фармацевтичної хімії ЗДМУ під керівництвом проф. І.А.Мазура. Була досліджена кардіопротективна активність 12 сполук похідних бромідів 1-карбоксіалкіл-4-іліденаміно-1,2,4-триазол і бромідів 1-алкіл-4-іліденаміно-1,2,4-триазол. Експериментальну частину проводили на 510 білих безпородних щурах самцях масою 120-130 г, отриманих з розплідника Інституту фармакології і токсикології НАМН України. Визначення гострої токсичності досліджуваних сполук проводили за методом Кербера. Встановлено, що ЛД50 даних сполук при введенні щурам знаходяться в межах 29,5-295 мг/кг. Це дозволяє віднести досліджені сполуки до III і IV класу токсичності (помірно або малотоксичні за ступенем токсичності). Дослідження кардіопротективної активності сполук проводили на моделі гострого інфаркту міокарда у щурів, який моделювали поетапним введенням ізадрину і пітуїтрину. Було встановлено, що введення 8 з 12 сполук у дозі 1/100 ЛД 50 щурам з інфарктом міокарда призводить до зменшення гіперферментемії кардіоспецифічних ізоферментів креатинфосфокінази (МВ-КФК) і лактатдегідрогенази (ЛДГ-1), які відіграють роль біохімічних маркерів пошкодження міокарда, і до зниження електрофізіологічного маркера – ΣΔST при електрокардіографії. Були виявлені структурні фрагменти молекули, які відіграють визначальну роль у прояві кардіопротективної дії у сполук даного ряду – β-фенілетил, карбоксипропіл, октил у положенні 1 і наявність аміно- і п-метоксибензиліденаміно-групи в положенні 4. Встановлено, що сполука МТ за ступенем зниження активності МВ-КФК та ЛДГ-1 в сироватці крові тварин з інфарктом міокарда, а також зменшення амплітуди ST на ЕКГ достовірно перевищує терапевтичну ефективність метопрололу.