Nous présentons ici une tentative de décryptage de la complexité de la signalisationintracellulaire médiée par la phosphorylation. Nous proposons de modéliser la prop-agation intracellulaire de la perturbation provenant d’un élément de signalisation,d’un récepteur de surface ou d’une kinase optogénétique, comme une marche aléa-toire avec retour à l’origine (RWR) [Lovász 1993, Cowen et al. 2017] dans un réseaud’interactions protéine-protéine (PPI) construit à partir de preuves expérimentalesd’interactions directes entre protéines [Chapple et al. 2015] ainsi que de relationskinase-substrat [Lo Surdo et al. 2023; Gjerga et al. 2021]. Les marches aléatoires avecretour à l’origine apparaissent naturellement lors de la description de processus dif-fusifs, et la propagation d’un signal à l’intérieur d’une cellule peut sans doute êtredécrite comme telle [Friedman et al. 2007].Nous montrons que le RWR peut être formulé comme un programme linéaire, ce quisignifie que nous pouvons apprendre les poids des arêtes d’un RWR (profils de proba-bilité d’interaction des protéines du réseau) pour qu’ils correspondent au mieux auxobservations sur les nœuds du réseau (intensités de phosphorylation). Les poids desarêtes sont souvent fixés a priori, le plus souvent avec une hypothèse d’équiprobabilité,nous avons montré que nous pouvons les choisir efficacement pour qu’ils correspon-dent le mieux possible aux données. Sur la base de nos résultats théoriques, nousavons développé la méthode OBRWR (Optimally Biased Random Walk with Restart),une approche qui utilise à la fois un ensemble de données phospho-protéomiques et,comme indiqué précédemment, un réseau PPI hétérogène pour calculer les probabil-ités d’interaction optimales afin de propager le signal de la protéine perturbée vers lesprotéines différentiellement phosphorylées.Nous montrons tout d’abord dans un contexte optogénétique que notre méthoderécupère les éléments de signalisation intermédiaires attendus et spécifiques à lacondition, qui n’ont pas été phosphorylés de manière différentielle. Ses prédictionssont en accord avec la biologie connue sous-jacente, et nous validons expérimen-talement certaines de ces prédictions. Nous comparons ensuite notre méthode à unoutil qui prédate, PHONEMeS [Gjerga et al. 2021], en utilisant l’ensemble de donnéesHPN-DREAM [Hill et al. 2016]. Nous montrons que les deux méthodes se comportentqualitativement de manière comparable, bien que nous soyons conscients des limitesde notre test. Enfin, nous discutons des arguments concernant la validité de notreapproche et ses limites.

We are interested in deciphering the complexity of intra-cellular signaling mediatedby phosphorylation. We propose to model the intra-cellular propagation of the pertur-bation originating from a signaling element, a cell-surface receptor or an optogenetickinase, as a Random Walk with Restart (RWR) [Lovász 1993,Cowen et al. 2017] in aProtein-Protein Interaction (PPI) network built from both experimental evidence ofdirect interactions between proteins [Chapple et al. 2015] as well as kinase-substraterelationships [Lo Surdo et al. 2023; Gjerga et al. 2021]. Random Walks with Restartarise naturally when describing diffusive processes, and the propagation of a signalinside a cell can arguably be described as such [Friedman et al. 2007].We have shown that RWR can be formulated as a Linear Program, meaning that wecan learn the edge weights of a RWR (interaction probability profiles of the proteinsof the network) to best match observations on the network’s nodes (phosphorylationintensities). Edge weights are often set as a prior, most often with an equiprobabilityassumption, we have shown that we can efficiently choose them to best fit data. Basedon our theoretical result, we have developed the Optimally Biased Random Walkwith Restart (OBRWR) method, an approach which uses both a phospho-proteomicsdataset and, as previously stated, a heterogeneous PPI network to compute the optimalinteraction probabilities to propagate the signal from the perturbed protein to thedifferentially phosphorylated proteins.We first show in an optogenetic context [Kerjouan et al. 2021] that our methodretrieves expected, and condition specific, intermediary signaling elements whichwere not differentially phosphorylated. Its predictions agree with the underlyingknown biology, and we experimentally validate some of these predictions. We thencompare our method with a pre-dating tool, PHONEMeS [Gjerga et al. 2021], using theHPN-DREAM dataset [Hill et al. 2016]. We show that the two methods qualitativelybehave comparably, although we are aware of the limits of our benchmark.Finally, we discuss arguments concerning the validity of our approach and its limi-tations.