Generalmente, el diagnóstico de derrame pleural maligno se sustenta en la demostración de células malignas en el líquido pleural. Sin embargo, la sensibilidad de la citología pleural para identificar malignidad es sólo del 60 %. Tanto métodos moleculares como la actividad de la telomerasa o la hibridización in situ por fluorescencia, como técnicas de imagen como la tomografía de emisión de positrones, pueden afinar el diagnóstico en aquellos casos de derrame pleural maligno con citología falsamente negativa. En este artículo se resumieron los avances en la aplicación de estos procedimientos para el diagnóstico del derrame pleural maligno.The diagnosis of a malignant pleural effusion is usually established by demonstrating the presence of malignant cells in the pleural fluid. However, the sensitivity of pleural cytology to identify malignancy is just 60 %. Molecular methods such as telomerase activity or fluorescence in-situ hybridization, and imaging techniques as the positron emission tomography may be used to get a more accurate diagnosis in those cases of malignant pleural effusion with false negative cytology. This article summarizes the advances attained in the application of these procedures for the diagnosis of malignant pleural effusion.