Bernardyni pojawili się w Mścisławiu na początku XVIII wieku, ale ich klasztor powstał dopiero w 1727 roku dzięki pomocy miejscowej szlachty. Pierwotny kościół i klasztor były drewniane. Kościół funkcjonował do 1821 roku, kiedy został zastąpiony nowym, murowanym i zbudowanym nieco z dala od pierwszego. Pierwszy kościół wzmiankowano w opisie wizytacji, a kościół wybudowany na początku XIX wieku znany jest nie tylko z pisemnych opisów i zachowanych planów, ale również z badań archeologicznych. Zespół budynków klasztornych znajdował się zawsze w jednym miejscu, ale pod koniec XVIII wieku został przebudowany. Świadczą o tym nie tylko opisy wizytacyjne i badania archeologiczne, ale również zachowane i obecnie udostępniane piwnice klasztoru. Po stłumieniu powstania listopadowego (1830-1831) kościół i klasztor Bernardynów w Mścisławiu zostały zamknięte przez władze carskie, a zakonnicy przeniesieni do innych konwentów. Budynki pobernardyńskie przez długi czas pozostawały opuszczone, chociaż prawa do nich rościły sobie zarówno miejscowa parafia prawosławna, jak i władze wojskowe. Podczas pożaru Mścisławia w 1858 roku kościół pobernardyński uległ poważnemu zniszczeniu. Mimo to świątynia została przejęta przez Cerkiew prawosławną, z planem dostosowania budynku do sprawowania liturgii wschodniej. Na przełomie lat 60. i 70. XIX wieku w miejscu klasztoru bernardynów wybudowano nową cerkiew św. Aleksandra Newskiego, a kościół rozebrano na prośbę prawosławnych.