El nombre de viruela del simio hace referencia a una afección a los monos, pero, en realidad este virus circula de manera natural en mamíferos como ratas de campo, ardillas y otros roedores. La viruela del simio es considerada como una enfermedad esporádica y en los pocos brotes epidémicos que han ocurrido se ha observado la diseminación limitada entre la población humana. Genéticamente, se han identificado dos cladas del virus del simio; la denominada clada de África Occidental y la clada de la cuenca del Congo o África Central. Aun y cuando existe gran variedad de infecciones en animales silvestres, el reservorio natural sigue siendo un misterio para la comunidad científica.