Systematische Rezepturentwicklung für die Walzenkompaktierung Anhand binärer und ternärer Mischungen ausgewählter Komponenten

Doctoral thesis German OPEN
Brudy, Jörg (2007)
  • Subject: 570 | 570 Life sciences

Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit der Optimierung von Tabletten, die aus walzenkompaktiertem Material hergestellt werden. Obwohl die Walzenkompaktierung immer mehr Interesse seitens der pharmazeutischen Industrie erfährt sind der Prozess und die Einsatzmöglichkeiten noch nicht komplett verstanden. Vor allem die Formulierungsentwicklung ist noch nicht systematisch untersucht und basiert bisher auf „trial-and-error“ Methoden. Ziel dieser Dissertation war es zwei Expertensysteme zu erstellen, die es auch einen unerfahrenen Entwickler erlauben sollten, Formulierungen für die Walzenkompaktierung innerhalb kurzer Zeit zu entwickeln und zu optimieren. Folgender Ansatz wurde verfolgt: Als erstes wurde eine geometrische Methode zur Bestimmung der relativen Dichte von randrierten Schülpen entwickelt und mit zwei bereits etablierten analytischen Verfahren verglichen. Anschließend wurde der Einfluss der wichtigsten Kompaktorparameter auf die relative Schülpendichte untersucht. Im nächsten Schritt wurden ausgewählte Hilfsstoffe alleine, in binären und ternären Mischungen walzenkompaktiert und anschließend zu Tabletten verpresst. Verschiedene Eigenschaften der Schülpen (relative Dichte, tensile strength), der Granulate (mittlerer Granulatdurchmesser, Anteil < 100 µm, Anteil < 250 µm) und Tabletten (relative Dichte, Bruchfestigkeit, Zerfallszeit und Freisetzung) wurden analysiert und gesammelt. Letztendlich wurden die Daten einer ternären Mischung aus Ibuprofen, Granulac 140 und Vivapur PH 101 mit gewöhnlichen statistischen Modellen (Antwortflächen, Gleichungssysteme) und Neuronalen Netzen erfolgreich modelliert. Zusätzlich wurde ein Expertensystem für die Entwicklung von Walzenkompaktierformulierungen programmiert und das gesammelte Wissen darin gespeichert. In dieses wissensbasierte System wurden die gefundenen mathematischen Modelle und neuronalen Netze integriert. Mit der Hilfe dieses Expertensystems war es möglich, verschiedene relevante Eigenschaften von unbekannten Mischungen aus Ibuprofen, Granulac 140 und Vivapur PH 101 vorherzusagen. Als Input für das Programm wurde einzig und allein die Menge der eingesetzten Substanzen in mg pro Tablette und die angestrebte Zerfallszeit benötigt. Als Output wurde automatisch ein RTF Dokument mit den Prozessparametern (Kompaktierkraft, Tablettierdruck), der Zusammensetzung der Formulierung und den Eigenschaften von Schülpen, Granulat und Tabletten generiert. Ferner wurde die Beimischung von Trockenbindemitteln zu ausgewählten Hilfsstoffen und Walzenkompaktierformulierungen untersucht. Die Beimengung führte schon in kleinen Konzentrationen an Trockenbindemitteln zu einer ausgeprägten Verlängerung der Zerfalls- und Freisetzungszeiten. Die positiven Aspekte der Zugabe, wie die Reduktion des Feinanteils oder die Zunahme der Bruchfestigkeit von Schülpen und Tabletten wurden nur bei hohen Konzentrationen beobachtet.
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