publication . Doctoral thesis . 2020

# Mathematical modeling of the tumor-immune system interactions: equilibrium and escape phases

Atsou, Kevin Kokou;
English
• Published: 18 Dec 2020
• Publisher: HAL CCSD
• Country: France
Abstract
The recent successes of immunotherapy for the treatment of cancer hashighlighted the importance of the interactions between tumor cells and immune cells.However, these interactions are based on extremely complex mechanisms, making itdifficult to design an effective treatment aimed at strengthening the immune response.Therefore, the mathematical models of tumor growth are needed to faithfully reproduceand predict the spatio-temporal dynamics of tumor growth. The aim of this thesis is topropose a mathematical model for tumor growth, describing the interaction of the tumorwith the immune cells.We started by introducing a mathematical model intended to describe by means ofa system of partial differential equations the earliest stages of the interactions betweeneffector immune cells and tumor cells. The model is structured in size and space, andit takes into account the migration of the tumor antigen-specific cytotoxic effector cellstowards the tumor micro-environment by a chemotactic mechanism. We investigated onnumerical grounds the role of the key parameters of the model such as the division andgrowth rates of the tumor cells, and the conversion and death rates of the immune cells.Our main findings were two-fold. Firstly, the model exhibits a possible control of thetumor growth by the immune response; nevertheless, the control is not complete in thesense that the asymptotic equilibrium states keep residual tumors and activated immunecells. Secondly, space heterogeneities of the source of immune cells can significantlyreduce the efficiency of the control dynamics, making patterns of remission-recurrenceappear.Next, we developed numerical methods to predict the parameters of the equilibriumstates without running simulations of the evolution problem. By using global sensitivityanalysis methods, we investigated the role of the parameters of the model and identifieda predominant impact of the immune system over division rate of tumor cells. Weshowed that the best therapeutic strategies were to increase the strength of the lethalaction of immune cells on tumor cells and the conversion rate of naive immune cellsinto effector cells. We then validated this method using retrospective experimental andclinical analyses. These findings can be used in cancer treatments to design optimizedtherapy combinations.Finally, we introduced a mathematical model intended to describe the dual nature ofthe immune response, with the activation of both anti-tumor and pro-tumor mechanisms.The competition between these antagonistic effects leads to either equilibrium or escapephases. This model is used to investigate the efficacy of immotherapy strategiescomparing the effect of monotherapies to the effect of combination of therapies. Thefindings indicated that combination of immunotherapy strategies are more efficient incontroling tumor growth but the success of the treatment is strongly conditionned by theadministrated dose and the time of the treatment administration.; Les récents succès de l’immunothérapie pour le traitement du cancer ontmis en évidence l’importance des interactions entre les cellules tumorales et les cellulesimmunitaires. Cependant, ces interactions reposent sur des mécanismes extrêmementcomplexes, ce qui rend difficile la conception de traitements efficaces visant à renforcer laréponse immunitaire. Par conséquent, les modèles mathématiques décrivant la croissancetumorale sont nécessaires pour reproduire et prédire fidèlement la dynamique spatiotemporellede ces interactions. Le but de cette thèse est de proposer un modèlemathématique de croissance tumorale, décrivant l’interaction de la tumeur avec lescellules immunitaires.Pour ce faire, nous avons commencé par introduire un modèle mathématique destinéà décrire au moyen d’un système d’équations aux dérivées partielles les premières étapesdes interactions entre les cellules immunitaires effectrices et les cellules tumorales.Le modèle est structuré en taille et en espace, et il prend en compte la migrationdes cellules effectrices cytotoxiques spécifiques de l’antigène tumoral vers le microenvironnementtumoral via un mécanisme chimiotactique. Nous avons étudié sur desbases numériques le rôle des paramètres clés du modèle tels que la division et les tauxde croissance des cellules tumorales, ainsi que les taux de conversion et de mortalitédes cellules immunitaires. Nos principales conclusions sont doubles. Premièrement,le modèle présente un contrôle possible de la croissance tumorale par la réponseimmunitaire ; néanmoins, le contrôle n’est pas complet en ce sens que les états d’équilibreasymptotiques conservent des tumeurs résiduelles et des cellules immunitaires activées.Deuxièmement, les hétérogénéités spatiales de la source des cellules immunitairespeuvent réduire considérablement l’efficacité de la dynamique de contrôle, faisantapparaître des schémas de rémission-récurrence.Par suite, nous avons développé des méthodes numériques pour prédire les paramètresdes états d’équilibre sans exécuter des simulations du problème d’évolution. En utilisantdes méthodes d’analyse de sensibilité globale, nous avons étudié le rôle des paramètres dumodèle et identifié un impact prédominant du système immunitaire sur le taux de divisiondes cellules tumorales. Nous avons montré que les meilleures stratégies thérapeutiquesconsistaient à augmenter la force de l’action létale des cellules immunitaires sur lescellules tumorales et le taux de conversion des cellules immunitaires naïves en celluleseffectrices. Nous avons ensuite validé cette méthode à l’aide d’analyses rétrospectivesexpérimentales et cliniques. Ces résultats peuvent être utilisés dans le traitement du cancerpour concevoir des combinaisons thérapeutiques optimisées.Enfin, nous avons introduit un modèle mathématique destiné à décrire la doublenature de la réponse immunitaire, avec l’activation de mécanismes à la fois antitumorauxet pro-tumoraux. La compétition entre ces effets antagonistes conduit soit à desphases d’équilibre, soit à des phases d’échappement. Ce modèle est utilisé pour étudierl’efficacité des stratégies d’immunothérapie comparant l’effet des monothérapies à l’effetla combinaison de thérapies. Les résultats ont indiqué que la combinaison de stratégiesd’immunothérapie est plus efficace pour contrôler la croissance tumorale mais le succèsdu traitement est fortement conditionné par une combinaison appropriée entre la dose dutraitement et le temps d’administration du traitement.
Subjects
free text keywords: Equilibrium phase, Tumor growth, Immune system, Escape phase, Sensitivity analysis, Immunotherapy strategies., Croissance tumorale, Système immunitaire, Phase d’équilibre, Phase d’évasion, Analyse de sensibilité, Stratégies d’immunothérapie., [MATH.MATH-NA]Mathematics [math]/Numerical Analysis [math.NA], [MATH.MATH-AP]Mathematics [math]/Analysis of PDEs [math.AP], [SDV.CAN]Life Sciences [q-bio]/Cancer
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Asymptotic approach to spatial and dynamical organizations
• Funder: European Commission (EC)
• Project Code: 740623
• Funding stream: H2020 | ERC | ERC-ADG
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2.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

2.2 Mathematical model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 2.2.1 Modeling assumptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60 2.2.2 Construction of the model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61 2.2.3 Summary and workplan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67 2.2.4 A few mathematical comments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

2.3 Results of the numerical experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 2.3.1 Homogeneous distribution of the source of immune cells : an equilibrium state with persistent tumors establishes . . . . . . . . 75 2.3.2 Influence of space-heterogeneities : equilibrium states vs. periodic behavior . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

2.4 Conclusive discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

2.5 Appendix . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 2.5.1 Tumor growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 2.5.2 Model parameters . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 2.5.3 Numerical method . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90 2.5.4 Incorporating saturation effects in the model . . . . . . . . . . . 93 2.5.5 Multiple tumor sites . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

4 A size an space structured model for tumors, effector and pro-tumor T cells interactions 144 4.1 Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145 4.2 Mathematical Model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 4.2.1 Modeling Assumptions . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146 4.2.2 Construction of the model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148 4.2.3 A few mathematical comments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 4.3 Results of the numerical experiments . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 161 4.3.1 Recruitment of pro-tumor immune cells without promotion of the tumor growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 4.3.2 Recruitment of pro-tumor immune cells with the promotion of the tumor growth . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167 4.4 Effect of immunotherapy strategies . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 4.4.1 Therapy based on the reactivation of anergic anti-tumor immune cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 4.4.2 Therapy based on reducing cytokines/chemokines recruiting protumor immune cells . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 4.4.3 Combination of two immunotherapy strategies . . . . . . . . . . 176 4.5 Conclusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178

2.9 Non saturated interactions, homogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of A . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.10 Non saturated interactions, homogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of Aσ. . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.11 Non saturated interactions, homogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of the diffusion coefficient D. . . . .

2.12 Heterogeneous source of immune cells S (x,y-axis correspond to the space coordinates) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.13 Time evolution of the cytotoxic effector cells concentration c(t, x) (x,yaxis correspond to the space coordinates) . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.14 Non saturated interactions, heterogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of the division rate a. . . . . . . . . .

2.15 Non saturated interactions, heterogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of the immune cells death rate γ . . .

2.16 Non saturated interactions, heterogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of A . . . . . . . . . . . . . . . . . .

2.17 Non saturated interactions, heterogeneous source of immune cells. Evolution of the tumor mass μ1 (red curves, left axis), and of μ¯c (blue curve, right axis) for several values of Aσ . . . . . . . . . . . . . . . . .

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