Actions
  • shareshare
  • link
  • cite
  • add
add
Publication . Doctoral thesis . 2013

Zur Interaktion von Genotyp und Ernährung bei Darmkrebs

Behrends, Thomas;
Open Access   German  
Published: 21 Jan 2013
Publisher: Humboldt-Universität zu Berlin, Mathematisch-Naturwissenschaftliche Fakultät I
Country: Germany
Abstract
Ziel dieser Arbeit war es, sowohl die Auswirkungen einer veränderten Selenversorgung über die Nahrung als auch die Rolle des zentralen Transport- und Speicherproteins für Selen (Selenoprotein P, SepP) auf die intestinale Tumorigenese tierexperimentell zu untersuchen. Eine gestörte SepP-Expression, führte zur Ausbildung größerer Tumore. Durch eine Steigerung der Selenversorgung über die Nahrung eine signifikante Reduktion von Tumoranzahl und Gesamttumorfläche erzielt werden. Hierzu wurde den Tieren ab Tag 21 das Vierfache der empfohlenen Tagesdosis (RDA) für Selen verabreicht. Die Ergebnisse zeigten zudem, dass die Auswirkungen einer verminderten SepP-Expression durch eine nutritive Se-Supplementation kompensiert werden können. Der Verlust eines SepP-Allels war mit einer gesteigerten Infiltration von Mastzellen ins Tumorgewebe und höheren Il6-Spiegeln im Serum assoziiert. Auch waren die Tumore dieser Versuchsgruppen schlechter differenziert. Diese Resultate weisen auf eine modulatorische Wirkung von SepP auf die krebsbedingte Immunantwort hin und unterstreichen eine zentrale Rolle dieses Selenoproteins in Bezug auf anti-kanzerogene Wirkmechanismen von Selen. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen somit erstmals die Abhängigkeit protektiver Selen-vermittelter Effekte von einer optimalen SepP-Expression und die präventiven Fähigkeiten einer gesteigerten Selenzufuhr zur Kompensation eines nachteiligen Genotyps. Somit können gerade Menschen, die z.B. aufgrund ihrer genetischen Prädisposition ein erhöhtes Darmkrebsrisiko aufweisen von einer gesteigerten präventiven Supplementation profitieren. Dennoch zeigen Vorarbeiten und die Ergebnisse zu den transgenen Versuchstieren, dass es gerade in Bezug auf eine therapeutische Anwendung unabdingbar ist, ein wachstumsförderndes Potential einer solchen Intervention nach erfolgter Tumorinitiation auszuschließen. Hierzu muss in weitergehenden Studien noch eine geeignete Strategie entwickelt und getestet werden. The aim of this work was to evaluate to which extend the gene expression of the central transport and storage protein for selenium (Selenoprotein P, SepP) is required to mediate health promoting effects and if these effects can be modulated by selenium supplementation. SepP+/--mice were crossed with Apcmin/+-mice to elucidate the potential disadvantage of a decreased SepP-expression. A third mouse strain, expressing human SEPP in liver, was used to study the beneficial effects of additional circulating human SEPP. Two diets with different selenium content were used to obtain better insights into how SepP-expression influences intestinal tumorigenesis. The loss of one SepP-allele resulted in the development of larger tumors. Overall tumor-count and -area could be reduced by increasing nutritional selenium concentrations. Increased tumorigenesis could thus be compensated for raising nutritional Se concentrations. Interestingly, the additional expression of human SEPP did not elicit any cancer-preventive action. An increased number of mast cells was found in tumorous tissue of SepP+/--mice. This was accompanied by a lower differentiation state and higher Il6 concentrations in serum of heterozygous mice. The results indicate that the SepP genotype is modulating the immune response and highlight the central role of SepP in mediating the anti-cancerogenic effects of Se. We are the first to show that protective effects of Se are related to the expression of SepP and that the negative outcome of a reduced expression can be alleviated by raising nutritional Se supply. Individuals with a higher risk for colorectal cancer may thus benefit from supplementation strategies. Nevertheless the data obtained from transgenic mice and the results of previous studies indicate that therapeutic administration of Se should be handled with care. Especially the potential danger of supplemental Se promoting tumor growth in advanced stages should be addressed in further investigations.
Subjects by Vocabulary

Dewey Decimal Classification: ddc:570

Subjects

Darmkrebs, Selen, Selenoprotein P, Mastzellen, selenium, colon cancer, mast cells, 570 Biowissenschaften, Biologie, 32 Biologie, XH 7200

250 references, page 1 of 25

Aaltomaa, S.; Lipponen, P.; Papinaho, S. und Kosma, V. M. (1993): Mast cells in breast cancer, Anticancer Res 13 [3], Seite 785-8. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8317912

Akesson, B.; Bellew, T. und Burk, R. F. (1994): Purification of Selenoprotein-P from Human Plasma, Biochimica Et Biophysica Acta-Protein Structure and Molecular Enzymology 1204 [2], Seite 243-249. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8142465

Akesson, B.; Bellew, T. und Burk, R. F. (1994): Purification of selenoprotein P from human plasma, Biochim Biophys Acta 1204 [2], Seite 243-9. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8142465

Akesson, B. und Martensson, B. (1991): Chromatography of selenoproteins in human serum using matrix-bound heparin, Int J Vitam Nutr Res 61 [1], Seite 72-6. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1856049

Al-Taie, O. H.; Seufert, J.; Mork, H.; Treis, H.; Mentrup, B.; Thalheimer, A.; Starostik, P.; Abel, J.; Scheurlen, M.; Kohrle, J. und Jakob, F. (2002): A complex DNA-repeat structure within the Selenoprotein P promoter contains a functionally relevant polymorphism and is genetically unstable under conditions of mismatch repair deficiency, Eur J Hum Genet 10 [9], Seite 499-504. URL: http://www.nature.com/ejhg/journal/v10/n9/pdf/5200811a.pdf

Al-Taie, O. H.; Uceyler, N.; Eubner, U.; Jakob, F.; Mork, H.; Scheurlen, M.; Brigelius-Flohe, R.; Schottker, K.; Abel, J.; Thalheimer, A.; Katzenberger, T.; Illert, B.; Melcher, R. und Kohrle, J. (2004): Expression profiling and genetic alterations of the selenoproteins GI-GPx and SePP in colorectal carcinogenesis, Nutrition and Cancer-an International Journal 48 [1], Seite 6-14. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15203372

Alberts, D. S.; Martinez, M. E.; Roe, D. J.; Guillen-Rodriguez, J. M.; Marshall, J. R.; van Leeuwen, J. B.; Reid, M. E.; Ritenbaugh, C.; Vargas, P. A.; Bhattacharyya, A. B.; Earnest, D. L. und Sampliner, R. E. (2000): Lack of effect of a high-fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians' Network, N Engl J Med 342 [16], Seite 1156-62. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10770980

Andrews, E. D.; Hartley, W. J. und Grant, A. B. (1968): Selenium-responsive diseases of animals in New Zealand, N Z Vet J 16 [1-2], Seite 3-17. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/5239798

Arner, E. S. und Holmgren, A. (2000): Physiological functions of thioredoxin and thioredoxin reductase, Eur J Biochem 267 [20], Seite 6102-9. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11012661

Arthur, J. R.; Nicol, F. und Beckett, G. J. (1990): Hepatic iodothyronine 5'-deiodinase. The role of selenium, Biochem J 272 [2], Seite 537-40. URL: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2268281 [OpenAIRE]