Vasodilatadores en la hipertensión pulmonar: selectividad por el territorio vascular, por oxígeno y efectos antiproliferativos

Doctoral thesis Spanish OPEN
Morales Cano, Daniel (2016)
  • Publisher: Universidad Complutense de Madrid
  • Subject: Farmacología | Neumología

La Hipertensión Pulmonar (HP) es una enfermedad crónica y progresiva. La HP presenta una compleja fisiopatología caracterizada por vasoconstricción, remodelado vascular y trombosis. Las terapias actuales muestran efectos beneficiosos, sin embargo presentan también importantes limitaciones: 1) pobre selectividad pulmonar, 2) modesta eficacia vasodilatadora, 3) desacoplamiento de la ventilación/perfusión (V/Q) e 4) incapacidad para prevenir la progresión de la enfermedad. La quercetina es un flavonoide natural que se consume en la dieta. Ejerce efectos in vitro como vasodilatador, antiagregante y antiproliferativo. Además, reduce la presión arterial, la hipertrofia cardíaca y el remodelado vascular en modelos animales de hipertensión arterial. Hipótesis y objetivos La hipótesis general de esta tesis es que los fármacos vasodilatadores sensibles al oxígeno con selectividad pulmonar son eficaces para reducir la presión arterial pulmonar (PAP) y para preservar o mejorar la oxigenación arterial. El objetivo general de esta tesis es analizar los efectos vasodilatadores y antiproliferativos de una amplia gama de fármacos con el fin de identificar aquellos que potencialmente presenten una mejor eficacia y menos efectos secundarios, basado en su capacidad para: 1) combinar los efectos como vasodilatador y antiproliferativo, 2) ejercer efectos vasodilatadores selectivos en la circulación pulmonar, evitando la hipotensión sistémica, 3) inducir vasodilatación selectiva en zonas bien oxigenadas (preservando la vasoconstricción pulmonar hipóxica‐VPH) y 4) ejercer vasodilatación eficaz en condiciones de sensibilización al calcio. Material y métodos La selectividad pulmonar y por oxígeno se evaluaron utilizando arterias mesentérica y pulmonares (AP) de ratas y AP humanas bajo diferentes condiciones de oxigenación en un miógrafo isométrico. Las preparaciones se estimularon con una mezcla de serotonina, U46619 y endotelina‐1 antes de realizar curvas concentración‐respuesta a diferentes fármacos...
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