Slow-wave sleep : generation and propagation of slow waves, role in long-term plasticity and gating

Doctoral thesis English OPEN
Chauvette, Sylvain (2013)
  • Publisher: Université Laval
  • Subject: Sommeil à ondes lentes | Thalamus | Néocortex | Plasticité neuronale

Tableau d’honneur de la Faculté des études supérieures et postdoctorales, 2012-2013. Le sommeil est connu pour réguler plusieurs fonctions importantes pour le cerveau et parmi celles-ci, il y a le blocage de l’information sensorielle par le thalamus et l’amélioration de la consolidation de la mémoire. Le sommeil à ondes lentes, en particulier, est considéré être critique pour ces deux processus. Cependant, leurs mécanismes physiologiques sont inconnus. Aussi, la marque électrophysiologique distinctive du sommeil à ondes lentes est la présence d’ondes lentes de grande amplitude dans le potentiel de champ cortical et l’alternance entre des périodes d’activités synaptiques intenses pendant lesquelles les neurones corticaux sont dépolarisés et déchargent plusieurs potentiels d’action et des périodes silencieuses pendant lesquelles aucune décharge ne survient, les neurones corticaux sont hyperpolarisés et très peu d’activités synaptiques sont observées. Tout d'abord, afin de mieux comprendre les études présentées dans ce manuscrit, une introduction générale couvrant l'architecture du système thalamocortical et ses fonctions est présentée. Celle-ci comprend une description des états de vigilance, suivie d'une description des rythmes présents dans le système thalamocortical au cours du sommeil à ondes lentes, puis par une description des différents mécanismes de plasticité synaptique, et enfin, deux hypothèses sur la façon dont le sommeil peut affecter la consolidation de la mémoire sont présentées. Puis, trois études sont présentées et ont été conçues pour caractériser les propriétés de l'oscillation lente du sommeil à ondes lentes. Dans la première étude (chapitre II), nous avons montré que les périodes d'activité (et de silence) se produisent de façon presque synchrone dans des neurones qui ont jusqu'à 12 mm de distance. Nous avons montré que l'activité était initiée en un point focal et se propageait rapidement à des sites corticaux voisins. Étonnamment, le déclenchement des états silencieux était encore plus synchronisé que le déclenchement des états actifs. L'hypothèse de travail pour la deuxième étude (chapitre III) était que les états actifs sont générés par une sommation de relâches spontanées de médiateurs. Utilisant différents enregistrements à la fois chez des animaux anesthésiés et chez d’autres non-anesthésiés, nous avons montré qu’aucune décharge neuronale ne se produit dans le néocortex pendant les états silencieux du sommeil à ondes lentes, mais certaines activités synaptiques peuvent ii être observées avant le début des états actifs, ce qui était en accord avec notre hypothèse. Nous avons également montré que les neurones de la couche V étaient les premiers à entrer dans l’état actif pour la majorité des cycles, mais ce serait ainsi uniquement pour des raisons probabilistes; ces cellules étant équipées du plus grand nombre de contacts synaptiques parmi les neurones corticaux. Nous avons également montré que le sommeil à ondes lentes et l’anesthésie à la kétamine-xylazine présentent de nombreuses similitudes. Ayant utilisé une combinaison d'enregistrements chez des animaux anesthésiés à la kétamine-xylazine et chez des animaux non-anesthésiés, et parce que l'anesthésie à la kétamine-xylazine est largement utilisée comme un modèle de sommeil à ondes lentes, nous avons effectué des mesures quantitatives des différences entre les deux groupes d'enregistrements (chapitre IV). Nous avons trouvé que l'oscillation lente était beaucoup plus rythmique sous anesthésie et elle était aussi plus cohérente entre des sites d’enregistrements distants en comparaison aux enregistrements de sommeil naturel. Sous anesthésie, les ondes lentes avaient également une amplitude plus grande et une durée plus longue par rapport au sommeil à ondes lentes. Toutefois, les ondes fuseaux (spindles) et gamma étaient également affectées par l'anesthésie. Dans l'étude suivante (Chapitre V), nous avons investigué le rôle du sommeil à ondes lentes dans la formation de la plasticité à long terme dans le système thalamocortical. À l’aide de stimulations pré-thalamiques de la voie somatosensorielle ascendante (fibres du lemnisque médial) chez des animaux non-anesthésiés, nous avons montré que le potentiel évoqué enregistré dans le cortex somatosensoriel était augmenté dans une période d’éveil suivant un épisode de sommeil à ondes lentes par rapport à l’épisode d’éveil précédent et cette augmentation était de longue durée. Nous avons également montré que le sommeil paradoxal ne jouait pas un rôle important dans cette augmentation d'amplitude des réponses évoquées. À l’aide d'enregistrements in vitro en mode cellule-entière, nous avons caractérisé le mécanisme derrière cette augmentation et ce mécanisme est compatible avec la forme classique de potentiation à long terme, car il nécessitait une activation à la fois les récepteurs NMDA et des récepteurs AMPA, ainsi que la présence de calcium dans le neurone post-synaptique. iii La dernière étude incluse dans cette thèse (chapitre VI) a été conçue pour caractériser un possible mécanisme physiologique de blocage sensoriel thalamique survenant pendant le sommeil. Les ondes fuseaux sont caractérisées par la présence de potentiels d’action calcique à seuil bas et le calcium joue un rôle essentiel dans la transmission synaptique. En utilisant plusieurs techniques expérimentales, nous avons vérifié l'hypothèse que ces potentiels d’action calciques pourraient causer un appauvrissement local de calcium dans l'espace extracellulaire ce qui affecterait la transmission synaptique. Nous avons montré que les canaux calciques responsables des potentiels d’action calciques étaient localisés aux synapses et que, de fait, une diminution locale de la concentration extracellulaire de calcium se produit au cours d’un potentiel d’action calcique à seuil bas spontané ou provoqué, ce qui était suffisant pour nuire à la transmission synaptique. Nous concluons que l'oscillation lente est initiée en un point focal et se propage ensuite aux aires corticales voisines de façon presque synchrone, même pour des cellules séparées par jusqu'à 12 mm de distance. Les états actifs de cette oscillation proviennent d’une sommation de relâches spontanées de neuromédiateurs (indépendantes des potentiels d’action) et cette sommation peut survenir dans tous neurones corticaux. Cependant, l’état actif est généré plus souvent dans les neurones pyramidaux de couche V simplement pour des raisons probabilistes. Les deux types d’expériences (kétamine-xylazine et sommeil à ondes lentes) ont montré plusieurs propriétés similaires, mais aussi quelques différences quantitatives. Nous concluons également que l'oscillation lente joue un rôle essentiel dans l'induction de plasticité à long terme qui contribue très probablement à la consolidation de la mémoire. Les ondes fuseaux, un autre type d’ondes présentes pendant le sommeil à ondes lentes, contribuent au blocage thalamique de l'information sensorielle. Sleep is known to mediate several major functions in the brain and among them are the gating of sensory information during sleep and the sleep-related improvement in memory consolidation. Slow-wave sleep in particular is thought to be critical for both of these processes. However, their physiological mechanisms are unknown. Also, the electrophysiological hallmark of slow-wave sleep is the presence of large amplitude slow waves in the cortical local field potential and the alternation of periods of intense synaptic activity in which cortical neurons are depolarized and fire action potentials and periods of silence in which no firing occurs, cortical neurons are hyperpolarized, and very little synaptic activities are observed. First, in order to better understand the studies presented in this manuscript, a general introduction covering the thalamocortical system architecture and function is presented, which includes a description of the states of vigilance, followed by a description of the rhythms present in the thalamocortical system during slow-wave sleep, then by a description of the mechanisms of synaptic plasticity, and finally two hypotheses about how sleep might affect the consolidation of memory are presented. Then, three studies are presented and were designed to characterize the properties of the sleep slow oscillation. In the first study (Chapter II), we showed that periods of activity (and silence) occur almost synchronously in neurons that are separated by up to 12 mm. The activity was initiated in a focal point and rapidly propagated to neighboring sites. Surprisingly, the onsets of silent states were even more synchronous than onsets of active states. The working hypothesis for the second study (Chapter III) was that active states are generated by a summation of spontaneous mediator releases. Using different recordings in both anesthetized and non-anesthetized animals, we showed that no neuronal firing occurs in the neocortex during silent states of slow-wave sleep but some synaptic activities might be observed prior to the onset of active states, which was in agreement with our hypothesis. We also showed that layer V neurons were leading the onset of active states in most of the cycles but this would be due to probabilistic reasons; these cells being equipped with the most numerous synaptic contacts among cortical neurons. We also showed that slow-wave sleep and ketamine-xylazine shares many similarities. v Having used a combination of recordings in ketamine-xylazine anesthetized and non-anesthetized animals, and because ketamine-xylazine anesthesia is extensively used as a model of slow-wave sleep, we made quantitative measurements of the differences between the two groups of recordings (Chapter IV). We found that the slow oscillation was much more rhythmic under anesthesia and it was also more coherent between distant sites as compared to recordings during slow-wave sleep. Under anesthesia, slow waves were also of larger amplitude and had a longer duration as compared to slow-wave sleep. However, spindles and gamma were also affected by the anesthesia. In the following study (Chapter V), we investigated the role of slow-wave sleep in the formation of long-term plasticity in the thalamocortical system. Using pre-thalamic stimulations of the ascending somatosensory pathway (medial lemniscus fibers) in non-anesthetized animals, we showed that evoked potential recorded in the somatosensory cortex were enhanced in a wake period following a slow-wave sleep episode as compared to the previous wake episode and this enhancement was long-lasting. We also showed that rapid eye movement sleep did not play a significant role in this enhancement of response amplitude. Using whole-cell recordings in vitro, we characterized the mechanism behind this enhancement and it was compatible with the classical form of long-term potentiation, because it required an activation of both NMDA and AMPA receptors as well as the presence of calcium in the postsynaptic neuron. The last study included in this thesis (Chapter VI) was designed to characterise a possible physiological mechanism of thalamic sensory gating occurring during sleep. Spindles are characterized by the presence of low-threshold calcium spikes and calcium plays a critical role in the synaptic transmission. Using several experimental techniques, we verified the hypothesis that these calcium spikes would cause a local depletion of calcium in the extracellular space which would impair synaptic transmission. We showed that calcium channels responsible for calcium spikes were co-localized with synapses and that indeed, local extracellular calcium depletion occurred during spontaneous or induced low-threshold calcium spike, which was sufficient to impair synaptic transmission. We conclude that slow oscillation originate at a focal point and then propagate to neighboring cortical areas being almost synchronous even in cells located up to 12 mm vi apart. Active states of this oscillation originate from a summation of spike-independent mediator releases that might occur in any cortical neurons, but happens more often in layer V pyramidal neurons simply due to probabilistic reasons. Both experiments in ketamine-xylazine anesthesia and non-anesthetized animals showed several similar properties, but also some quantitative differences. We also conclude that slow oscillation plays a critical role in the induction of long-term plasticity, which very likely contributes to memory consolidation. Spindles, another oscillation present in slow-wave sleep, contribute to the thalamic gating of information.
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