Estudos visando a sintese total da estavamicina, um inibidor do virus da herpes

Master thesis Portuguese OPEN
Luciana Souza Alcantara Jardim (2000)
  • Subject: Viros do herpes | Diels-Alder | Reação de | Acoplamentos

Resumo: O vírus Epstein-Barr (EBV) é um vírus causador da herpes em seres humanos, infectando linfócitos e células epiteliais. Estima-se que este vírus infecta aproximadamente 90% da população mundial. Em 1995, Estavamicina, um novo produto natural da família dos pirrolocetoindanos foi isolado da cultura líquida de Streptomyces sp. Estavamicina mostrou atividade inibidora moderada contra a ligação do fator de transcrição EBV BZLF1 com o DNA com um valor de IC50 = 50 mM. Estavamicina possui um anel carbocíclico contendo cinco centros assimétricos e uma cadeia lateral que contém outros dois centros assimétricos, um álcool dialílico e um resíduo de carboxilato de sódio. A porção carbocíclica (segmento C11-C25) foi preparada a partir do (R)-(-)-3-hidróxi-2-metilpropionato de metila através de 13 etapas e em 5,5% de rendimento global. As etapas chave são acoplamento de Stille entre um iodeto vinílico e uma vinil estanana, seguida de reação de Diels-Alder intramolecular, que fornece os quatro adutos, sendo que o majoritário corresponde ao produto desejado. A síntese do segmento C1-C5 foi realizada a partir do dietil-3-hidróxiglutarato através de 6 etapas com rendimento global de 32%. A etapa chave é uma elegante reação de transesterificação por quebra de simetria, desenvolvida por Heathcock e colaboradores. O anidrido meso foi aberto com o álcool comercial (S)-2-naftil-etanol para fornecer uma mistura de 29:1 dos silil éteres diastereoisomericamente puros. Redução do ácido com borana, seguida por oxidação de Swern e acoplamento de Wittig forneceu a amida de Weinreb a,b-insaturada. Abstract: Epstein-Barr virus (EBV) is a human herpes virus that infects lynphocytes and epithelial cells. It has been estimated that this virus infects 90% of the world's population. In 1995, Stawamycin, a new natural product from the pyrroloketoindane family was isolated from the liquid culture of Streptomyces sp. Stawamycin displayed moderate inhibitory activity against the binding of the EBV BZLF1 transcription factor to DNA with IC50 = 50 mM. Stawamycin has one carbocyclic ring containing five asymmetric centers and a side chain that contains other two asymmetric centers, a doubly allylic alcohol and a sodium carboxylate residue. The carbocyclic (C11-C25 fragment) portion has been prepared by a sequence involving 13 steps from methyl (R) (-)-3-hydroxy-2-methylpropionate (5,5% overall yield). Key steps are Stille coupling between a vinylstannane and a vinyl iodide followed by intramolecular Diels-Alder cycloaddition reaction to afford the desired adduct as the major isomer together with three other possible Diels-Alder adducts in 75% overall yield. The synthesis of fragment C1-C5 necessitated the formation of a differentiated 3-hydroxy-1,5-dicarboxylate synthon. The elegant symmetry-breaking enantioseletive transesterification study of Heathcock and coworkers served well for this purpose. Meso-anhydride was opened with commercially avaiable (S)-2-naphtyl-ethanol to provide a 29:1 mixture of diastereomerically pure silil ethers. Borane reduction of the acid followed by Swern oxidation and Wittig coupling afforded the a,b-unsaturated Weinreb amide.
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