Avaliação da efetividade do uso de darunavir e/ou raltegravir e/ou enfuvirtida na supressão viral, resposta imunológica e fatores associados falha terapêutica em pacientes com infecção pelo HIV-1 com ampla resistência aos antirretrovirais; estudo brasileiro multicêntrico, retrospectivo de 2005 a 2011.

Doctoral thesis Portuguese OPEN
Mateus Rodrigues Westin (2013)
  • Publisher: Universidade Federal de Minas Gerais
  • Subject: Tese da Faculdade de Medicina da UFMG | Medicina tropical Teses. | HIV DeCS | Terapia antirretroviral de alta atividade DeCS | Fármacos anti-HIV/uso terapêutico DeCS | Infecções por HIV DeCS | Farmacorresistência viral/genética DeCS | Análise virológica  DeCS | Exposição a agentes biológicos DeCS | Falha de tratamento DeCS | Dissertações acadêmicas DeCS

Introdução: Diversos estudos documentaram a eficácia e efetividade dos novos antirretrovirais (ARVs), que orientados pelo teste de genotipagem possibilitaram confeccionar esquemas de resgate que sustentam níveis plasmáticos do HIV abaixo de 50 cópias/ml. Entretanto, a efetividade da terapia de resgate ainda não foi avaliada noBrasil. Objetivos: avaliar, em pacientes com ampla experiência aos ARVs, a efetividade virológica e imunológica e fatores associados à falha terapêutica na semana 48 de esquemas de resgate contendo darunavir (DRV) e/ou raltegravir (RAL) e/ou enfuvirtida (ENF), bem como a evolução daqueles que realizaram substituição de ENF por RAL, estando com CV menor que 400 cóias/ml. Método: coorte retrospectiva com pacientes de 14 centros de referência do Brasil, distribuídos em sete diferentes estados, que iniciaram tratamento de resgate entre os anos de 2005-2010, após falha virológica documentada. Os desfechos primários avaliados na semana 48 (± 4semanas) de acompanhamento foram a proporção de pacientes com carga viral (CV) <50 cópias/ml e a variação no número de células LTCD4 em relação ao basal. A análise foi conduzida de acordo com o princípio de intenção de tratar aplicado a estudos observacionais e as informações ausentes na semana 48 foram manejadas a partir da anáise de sensibilidade entre duas estratégias distintas de imputação de dados. Realizou-se regressão logística múltipla para a avaliação dos fatores associados à falha terapêutica (i.e. CV 50 cópias/ml). Resultados: foram analisados 595 pacientes; 73,5% do sexo masculino e com mediana de idade de 44 anos. Tinham longo tempo de infecção pelo HIV (mediana de 11 anos) e doença em fase avançada (74,3% CDC classe C). De acordo com a estratégia 1 de imputação de dados o percentual de sucesso virológico foi de 72,6% / 79,3% / 65,2% e o ganho médio de células LTCD4+ em relação ao basal foi de 121 / 134 / 138 células/mm3 para esquemas iniciados com DRV, RAL e ENF, respectivamente. De acordo com a estratégia 2 de imputação de dados o percentual de sucesso virológico foi de 73,2% / 79,9% / 63,3% e o ganho médio de células LTCD4+ em relação ao basal foi de 108 / 122 / 114 céulas/mm3 para esquemas iniciados com DRV, RAL e ENF, respectivamente. Na análise de regressão logística múltipla, o uso concomitante de RAL (OR=0,42; IC95%= 0,26 0,67) e LTCD4 basal > 100 células/mm3 (OR=0,42; IC95%=0,29 0,59) foram fatores protetores em relação falha terapêutica nos esquemas iniciados com DRV, ambos com p<0,001. Nos esquemas com RAL, carga viral elevada, > 50.000 ou > 100.000 cópias/ml, relacionaram-se fortemente com falha terapêutica (OR=2,84; IC95%=1,67 4,83 e 3,14; IC 95%=1,82-5,42 respectivamente, ambos com p<0,001), mas o uso concomitante do DRV mostrou-se protetor de falha apenas na análise pela estratégia 2 de imputação de dados (OR=0,32; IC95%=0,14-0,73; p=0,007). Entre os 87 pacientes que foram submetidos troca de ENF para RAL com viremia controlada, 86,2/88,5% mantiveram CV<50 cópias/ml na semana 48 e o ganho médio de LTCD4 foi de +41 /+64 culas/mm3(estratégias 1 e 2 respectivamente) com p<0,001 em relação contagem basal (400 culas/mm3). Conclusão: atingir e manter a supressão viral são objetivos plausíveis para a maioria dos pacientes multiexperimentados que iniciam terapia de resgate com DRV e/ou RAL e/ou ENF, mesmo fora do ambiente controlado dos ensaios clínicos randomizados e no contexto brasileiro, que ainda enfrenta grandes desafios em seu sistema de saúde. Os dados deste estudo fortalecem as estratégias utilizadas no país para incorporação e liberação das novas drogas, incluindo a recomendação de troca de ENF por RAL em pacientes com viremia controlada. Introduction: many studies have shown the efficacy and effectiveness of new antiretroviral drugs that made possible the use of new salvage therapies able to maintain HIV plasmatic levels below 50 copies/ml. However, the effectiveness of these therapies was not yet evaluated in Brazil. Objectives: to evaluate, among multi-drug-experienced patients, the virologic and immunologic effectiveness and the main factors related to therapeutic failure within 48 weeks of the use of a regimen with darunavir (DRV) and/or raltegravir (RAL) and/or enfuvirtide (ENF). Furthermore, we sought to analyze the clinical and laboratorial evolution among patients with viral load below 400 copies/ml who switched from ENF to RAL. Methods: a retrospective cohort was carried out with adult patients from 14 reference centers in seven brazilian states. Enrolled patients started salvage regimens between 2005 and 2010 and were on virologic failure. Primary endpoints analyzed at week 48 ( four weeks) were the proportion of patients with viral load <50 copies/ml and the LTCD4 cells variation from baseline. Results were obtained on an intention-to-treat analyzes applied to observational studies. Missing data at week 48 were handled by a sensitivity analysis between two different strategies. Multiple logistic regression analyzes for the therapeutic failure factors was performed. Results: 595 patients were included (73.5% male, median age 44 years). The median of infection length was 11 years and 74.3% of the patients were CDC stage C. According to the first strategy for missing data handling, the percentual of virologic success were 72.6% / 79.3% / 65.2% and the median increase of LTCD4+ counts were 121 / 134 / 138 cells/mm3 for therapeutic regimens including DRV, RAL and ENF, respectively. Using the second strategy, the percentual of virologic success were 73.2% / 79.9% / 63.3% and the median increase of LTCD4+ counts were 108 / 122 / 114 cells/mm3 for therapeutic regimens including DRV, RAL and ENF, respectively. The multiple logistic regression models for virologic failure at week 48 on DRV group showed that patients with a raltegravir-containing regimen and baseline LTCD4+ >100 cel/ml had less chance of virologic failure: OR=0.42 (CI95% 0.26 0.67) and OR=0.42 (CI95%=0.29 0.59) respectively. Among patients on RAL group, high viral load (>50,000 or 100,000 copies/ml) was related with therapeutic failure (OR=2.84; CI95%=1.67 4.83 and OR=3.14; CI95%=1.82-5.42, both with p<0.001). However, at least according to the second strategy for handling missing data, concomitant use of DRV was protective against therapeutic failure in that population (OR=0.32; CI95%=0.14-0.73; p=0.007). Among the 87 patients on an enfuvirtide-containing therapy in whom the attending physician switched from enfuvirtide to raltegravir, the proportion of patients with HIV-RNA levels < 50 copies/ml were 86.2 / 88.5% and the median increase of CD4 cell counts from baseline was 41 / 64 cells/ml (p < 0.001), according to strategies 1 / 2 respectively. Conclusion: Achieving and maintaining viral suppression are plausible objectives for most multi-drug-experienced patients who underwent salvage therapies with DRV and/or RAL and/or ENF, even in brazilian clinical practice. Our data reinforce the strategies used by brazilian Health Ministry for incorporation and release of new antiretroviral drugs, including the recommendation for switching ENF to RAL in patients with controlled viremia.
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