La nueva enfermedad por coronavirus COVID-19, causada por el virus SARS CoV-2, ha ejercido una importante crisis económica y médica sin precedentes, además de su impacto en la vida diaria y los sistemas de atención médica en todo el mundo. Lamentablemente, actualmente no hay vacunas ni medicamentos disponibles para esta nueva enfermedad humana emergente crítica. Uniéndonos a la lucha mundial contra la COVID-19, en este estudio pretendemos identificar un nuevo inhibidor potencial para la 2′-O-metiltransferasa del SARS COV-2 (nsp16), que es uno de los objetivos más atractivos en el ciclo de vida del virus, responsable de la protección del ARN viral a través de un proceso de formación de capuchones. En primer lugar, la enzima nsp16 unida a Sinefungina se recuperó del banco de datos de proteínas (ID de PDB: 6WKQ), luego, se construyó un modelo de farmacóforo 3D para aplicarse a la detección de 48 millones de compuestos similares a fármacos de la base de datos de Zinc. Esto dio como resultado solo 24 compuestos que posteriormente se acoplaron a la enzima. Los cuatro mejores aciertos ordenados por puntaje del resultado de acoplamiento exhibieron mejores puntajes en comparación con Sinefungin. Finalmente, se llevaron a cabo tres experimentos de simulación de dinámica molecular (MD) para 150 ns como un paso de refinamiento para nuestro enfoque propuesto. Los resultados de MD y MM-PBSA revelaron que el compuesto 11 es el mejor inhibidor potencial de nsp16 identificado en la presente, ya que mostró una mejor estabilidad y energía libre de unión promedio para el complejo ligando-enzima en comparación con Sinefungina.

La nouvelle maladie à coronavirus COVID-19, causée par le virus SARS CoV-2, a provoqué une crise économique et médicale sans précédent, en plus de son impact sur la vie quotidienne et les systèmes de soins de santé dans le monde entier. Malheureusement, aucun vaccin ou médicament n'est actuellement disponible pour cette nouvelle maladie humaine émergente critique. En rejoignant la lutte mondiale contre la COVID-19, dans cette étude, nous visons à identifier un nouvel inhibiteur potentiel de la SARS COV-2 2′-O-méthyltransférase (nsp16) qui est l'une des cibles les plus attrayantes du cycle de vie du virus, responsable de la protection de l'ARN viral via un processus de formation de cap. Tout d'abord, l'enzyme nsp16 liée à la Sinefungine a été extraite de la banque de données protéiques (PDB ID : 6WKQ), puis un modèle pharmacophore 3D a été construit pour être appliqué au criblage de 48 millions de composés de type médicamenteux de la base de données Zinc. Cela n'a abouti qu'à 24 composés qui ont ensuite été ancrés dans l'enzyme. Les quatre meilleurs résultats classés par score du résultat d'amarrage présentaient de meilleurs scores par rapport à la Sinefungine. Enfin, trois expériences de simulation de dynamique moléculaire (DM) pour 150 ns ont été réalisées comme étape de raffinement pour notre approche proposée. Les résultats MD et MM-PBSA ont révélé que le composé 11 était le meilleur inhibiteur potentiel de nsp16 identifié ici, car il présentait une meilleure stabilité et une énergie libre de liaison moyenne pour le complexe ligand-enzyme par rapport à la Sinefungine.

The novel coronavirus disease COVID-19, caused by the virus SARS CoV-2, has exerted a significant unprecedented economic and medical crisis, in addition to its impact on the daily life and health care systems all over the world. Regrettably, no vaccines or drugs are currently available for this new critical emerging human disease. Joining the global fight against COVID-19, in this study we aim at identifying a potential novel inhibitor for SARS COV-2 2′-O-methyltransferase (nsp16) which is one of the most attractive targets in the virus life cycle, responsible for the viral RNA protection via a cap formation process. Firstly, nsp16 enzyme bound to Sinefungin was retrieved from the protein data bank (PDB ID: 6WKQ), then, a 3D pharmacophore model was constructed to be applied to screen 48 Million drug-like compounds of the Zinc database. This resulted in only 24 compounds which were subsequently docked into the enzyme. The best four score-ordered hits from the docking outcome exhibited better scores compared to Sinefungin. Finally, three molecular dynamics (MD) simulation experiments for 150 ns were carried out as a refinement step for our proposed approach. The MD and MM-PBSA outputs revealed compound 11 as the best potential nsp16 inhibitor herein identified, as it displayed a better stability and average binding free energy for the ligand-enzyme complex compared to Sinefungin.

تسبب مرض فيروس كورونا المستجد COVID -19، الناجم عن فيروس سارس CoV -2، في أزمة اقتصادية وطبية كبيرة لم يسبق لها مثيل، بالإضافة إلى تأثيره على الحياة اليومية وأنظمة الرعاية الصحية في جميع أنحاء العالم. للأسف، لا توجد لقاحات أو أدوية متاحة حاليًا لهذا المرض البشري الناشئ الخطير الجديد. بالانضمام إلى المعركة العالمية ضد COVID -19، نهدف في هذه الدراسة إلى تحديد مثبط جديد محتمل لـ SARS CoV -2 2′- O - methyltransferase (nsp16) الذي يعد أحد أكثر الأهداف جاذبية في دورة حياة الفيروس، وهو مسؤول عن حماية الحمض النووي الريبي الفيروسي من خلال عملية تكوين الغطاء. أولاً، تم استرداد إنزيم nsp16 المرتبط بـ Sinefungin من بنك بيانات البروتين (معرف PDB: 6WKQ)، ثم تم إنشاء نموذج دوائي ثلاثي الأبعاد ليتم تطبيقه على فحص 48 مليون مركب شبيه بالعقاقير في قاعدة بيانات الزنك. وأدى ذلك إلى 24 مركبًا فقط تم إرساءها لاحقًا في الإنزيم. أظهرت أفضل أربع نتائج مرتبة من نتائج الالتحام درجات أفضل مقارنة بـ Sinefungin. أخيرًا، تم إجراء ثلاث تجارب محاكاة للديناميكا الجزيئية (MD) لمدة 150 ثانية كخطوة تحسين لنهجنا المقترح. كشفت مخرجات MD و MM - PBSA عن المركب 11 كأفضل مثبط nsp16 محتمل تم تحديده هنا، حيث أظهر استقرارًا أفضل ومتوسط طاقة حرة ملزمة لمركب إنزيم الربيطة مقارنة بـ Sinefungin.