Compte tenu de la menace mondiale de résistance aux antimicrobiens (RAM), de nouvelles cibles bactériennes et de nouveaux agents anti-infectieux sont nécessaires. Étant donné que des rôles importants dans la pathogenèse bactérienne ont été démontrés pour la collagénase H et G (ColH et ColG) de Clostridium histolyticum, la collagénase Q1 et A (ColQ1 et ColA) de Bacillus cereus représentent des cibles d'antivirulence attrayantes. En outre, la réaffectation de médicaments approuvés par la FDA peut aider à lutter contre la crise de la RAM et a été abordée dans ce travail. Ici, nous rapportons la découverte de deux inhibiteurs de la collagénase bactérienne puissants et chimiquement stables : les diphosphonates et les hydroxamates synthétisés et approuvés par la FDA. Les deux classes ont montré une activité in vitro élevée contre les collagénases clostridiales et bacillaires. Les diphosphonates puissants ont réduit le détachement et la mort des cellules et des larves de Galleria mellonella médiés par B. cereus. Les hydroxamates ont également été testés de manière similaire ; ils n'ont pas eu d'effet dans les modèles d'infection. Cela pourrait être dû à leur cinétique de liaison rapide aux collagénases bactériennes.

En vista de la amenaza mundial de resistencia a los antimicrobianos (RAM), se necesitan nuevos objetivos bacterianos y agentes antiinfecciosos. Dado que se han demostrado funciones importantes en la patogénesis bacteriana para la colagenasa H y G (ColH y ColG) de Clostridium histolyticum, la colagenasa Q1 y A (ColQ1 y ColA) de Bacillus cereus representan dianas antivirulentas atractivas. Además, la reutilización de medicamentos aprobados por la FDA puede ayudar a abordar la crisis de resistencia a los antimicrobianos y se abordó en este trabajo. Aquí, informamos sobre el descubrimiento de dos inhibidores de la colagenasa bacteriana potentes y químicamente estables: difosfonatos e hidroxamatos sintetizados y aprobados por la FDA. Ambas clases mostraron una alta actividad in vitro contra las colagenasas clostridial y bacilar. Los potentes difosfonatos redujeron el desprendimiento mediado por B. cereus y la muerte de células y larvas de Galleria mellonella. Los hidroxamatos también se probaron de manera similar; no tuvieron un efecto en los modelos de infección. Esto podría deberse a su rápida cinética de unión a las colagenasas bacterianas.

In view of the worldwide antimicrobial resistance (AMR) threat, new bacterial targets and anti-infective agents are needed. Since important roles in bacterial pathogenesis have been demonstrated for the collagenase H and G (ColH and ColG) from Clostridium histolyticum, collagenase Q1 and A (ColQ1 and ColA) from Bacillus cereus represent attractive antivirulence targets. Furthermore, repurposing FDA-approved drugs may assist to tackle the AMR crisis and was addressed in this work. Here, we report on the discovery of two potent and chemically stable bacterial collagenase inhibitors: synthesized and FDA-approved diphosphonates and hydroxamates. Both classes showed high in vitro activity against the clostridial and bacillary collagenases. The potent diphosphonates reduced B. cereus-mediated detachment and death of cells and Galleria mellonella larvae. The hydroxamates were also tested in a similar manner; they did not have an effect in infection models. This might be due to their fast binding kinetics to bacterial collagenases.

في ضوء التهديد العالمي لمقاومة مضادات الميكروبات (AMR)، هناك حاجة إلى أهداف بكتيرية جديدة وعوامل مضادة للعدوى. نظرًا لأن الأدوار المهمة في التسبب البكتيري قد ثبتت في إنزيم الكولاجين H و G (ColH و ColG) من Clostridium histolyticum، فإن إنزيم الكولاجين Q1 و A (ColQ1 و ColA) من Bacillus cereus يمثل أهدافًا جذابة مضادة للفيروسات. علاوة على ذلك، قد تساعد إعادة تخصيص الأدوية المعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير في معالجة أزمة مقاومة مضادات الميكروبات وتم تناولها في هذا العمل. هنا، نقدم تقريرًا عن اكتشاف اثنين من مثبطات الكولاجيناز البكتيرية القوية والمستقرة كيميائيًا: ثنائي فوسفونات وهيدروكسامات مركّبة ومعتمدة من إدارة الأغذية والعقاقير. أظهرت كلتا الفئتين نشاطًا عاليًا في المختبر ضد إنزيمات الكولاجين المطثية والعصوية. خفضت ثنائيات الفوسفونات القوية انفصال B. بوساطة المخيخ وموت الخلايا ويرقات الغاليريا ميلونيلا. كما تم اختبار الهيدروكسامات بطريقة مماثلة ؛ لم يكن لها تأثير في نماذج العدوى. قد يكون هذا بسبب حركية ارتباطها السريع بالكولاجيناز البكتيرية.