Induction d'un processus d'instabilité des microsatellites du génome dans des modèles murin et cellulaire : intérêt physiopathologique et clinique

Doctoral thesis French OPEN
Bodo , Sahra;
(2014)
  • Publisher: HAL CCSD
  • Subject: Microsatellite instability | Syndrome CMMRD | Azathioprine | Test diagnostique | Mismatch repair | Cancer | [SDV.GEN]Life Sciences [q-bio]/Genetics | Instabilité des microsatellites | [ SDV.GEN ] Life Sciences [q-bio]/Genetics
    mesheuropmc: congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities | digestive system diseases | neoplasms

Inactivation of the MMR (mismatch repair) system promotes the oncogenic process of microsatellite instability (MSI). During my PhD, I firstly investigated the role of azathioprine (Aza) in the induction of MSI tumors in mice. Epidemiological studies reported a correlati... View more
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    83 references, page 1 of 9

    A. Réparation des mésappariements de bases de l'ADN par le système MMR ............................... 17 1. Chez les procaryotes : le complexe MutHLS ................................................................................. 17 2. Chez les eucaryotes ........................................................................................................................... 18 2. a. Protéines homologues de MutS .............................................................................................. 18 2. b. Protéines homologues de MutL.............................................................................................. 19 2. c. Protéines impliquées dans la discrimination du brin néosynthétisé................................. 19 2. d. Protéines impliquées dans l'excision/resynthèse ............................................................... 20

    B. Implication du système MMR dans la signalisation des lésions induites de l'ADN ................... 24 1. Les thiopurines................................................................................................................................... 24 1. a. Premières indications cliniques des thiopurines .................................................................. 24 1. b. Mode d'action des thiopurines............................................................................................... 24 1. c. Tentative de réparation des lésions Me6-TG par le système MMR ................................... 26 2. Les agents alkylants........................................................................................................................... 30 2. a. Premières indications cliniques des agents alkylants.......................................................... 30 2. b. Mode d'action des agents alkylants ....................................................................................... 31 2. c. Réparation des lésions O6-MeG par l'enzyme MGMT ....................................................... 31 2. d. Tentative de réparation des lésions O6-MeG par le système MMR ................................. 32

    A. Le phénotype d'instabilité sur les séquences microsatellites du génome (MSI) .......................... 36 1. Historique et définition du phénotype MSI................................................................................... 36

    A. Les modèles murins de déficience du système MMR ...................................................................... 74 1. Souris invalidées pour le gène Msh2............................................................................................... 74 2. Souris invalidées pour les homologues de MutS .......................................................................... 76 2. a. Souris invalidées pour Msh6 et Msh3 ..................................................................................... 76 2. b. Souris invalidées pour Msh4 et Msh5..................................................................................... 78 3. Souris invalidées pour les homologues de MutL.......................................................................... 78 3. a. Souris invalidées pour Mlh1 .................................................................................................... 78 3. b. Souris invalidées pour Pms2, Pms1 et Mlh3 .......................................................................... 79 4. Souris invalidées pour les protéines accessoires du système MMR .......................................... 79 5. Pertinence des modèles murins pour l'étude de l'oncogenèse MSI ........................................... 82

    B. Les modèles cellulaires humains de déficience du système MMR ................................................. 83 1. Lignées épithéliales cancéreuses ..................................................................................................... 83 2. Lignées lymphoblastoïdes ................................................................................................................ 83 2. a. Généralités sur le virus d'Epstein-Barr .................................................................................. 83 2. b. La physiopathologie de l'infection des cellules lymphoïdes par le virus EBV ............... 85 3. Pertinence de l'utilisation des lignées cellulaires lymphoblastoïdes ......................................... 87

    Tableau 2. Critères d'Amsterdam II préconisant l'orientation vers une consultation

    d'oncogénétique dans le cadre du syndrome de Lynch .....................................................................55

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