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BrEin-MS

Brain Elasticity in Multiple Sclerosis and implications in mechanomodulation of oligodendrocytes: a cellular and clinical approach
Funder: Fundação para a Ciência e a Tecnologia, I.P.Project code: PTDC/MED-NEU/29516/2017
Funded under: 9471 - RIDTI ; Concurso para Financiamento de Projetos de Investigação Científica e Desenvolvimento Tecnológico em Todos os Domínios Científicos - 2017 Funder Contribution: 238,740 EUR

BrEin-MS

Description

Cells and extracellular matrix (ECM) interact to maintain homeostasis and tissue mechanostasis (mechanical homeostasis). Intracellular contractility scales with extracellular stiffness in vivo and in vitro, and cells respond to mild changes in ECM composition and tissue mechanical properties by adequately secreting ECM elements or favoring degradation. Upon pathological changes, cells may engage fibrosis - producing excessive ECM upon excessive loading-, or undergo apoptosis - in case of excessive mechanical unloading. Recently, the noninvasive technique magnetic resonance elastography (MRE) showed that brain softening occurs with physiological ageing. Strikingly, individuals with Multiple Sclerosis (MS) present exacerbated softening when compared with age-matched controls, presumably due to deregulated ECM, cell death and consequent loss of mechanostasis. We recently reported that oligodendrocytes are mechanosensitive, displaying impaired morphological, differentiation & maturation markers when cultured on substrates with excessive or insufficient stiffness, comparing with brain compliant matrices. We propose that ECM remodeling/degeneration and cell death occurring in MS cause deregulation of cell-ECM mechanostasis and consequent functional impairment, promoting disease progression. The brain ECM is highly complex, hence unsuitable for direct therapy on its multiple deregulated components. Instead, we propose using soluble modulators of key proteins involved in intracellular contractility to mimic physiological stiffness in a deregulated-ECM context, putatively achieving (i) enhanced oligodendrocyte survival and function, and (ii) normalized production of ECM components by distinct cell types. We aim to tackle the implications of brain softening in MS and test innovative ideas that will open new avenues for future therapeutic intervention. We will unveil mechanisms underlying mechanomodulation of oligodendrocyte differentiation & survival in a context of intracellular contractility, and test several soluble modulators of mechanotransduction using our in vitro setup, aiming to mitigate the negative effects of excessive softness on oligodendrocytes. An observational longitudinal study will be conducted with MS patients. Brain stiffness will be assessed by MRE (complemented with clinical assessment) during routine magnetic resonance performed immediately before engaging treatment with a second-line disease modifying agent (DMA) that we consider being a good candidate as a potential mechamodulator leading to increased intracellular contractility, being the first-line DMA (dimethyl fumarate)-treated patients the clinical control group. Reassessment will occur 12 months later, to evaluate progression of each individual?s brain stiffness before and after treatment. Células e matriz extracelular (ME) interagem mantendo a homeostase e mecanostase (homeostase mecânica) dos tecidos. A contractilidade intracelular é proporcional à rigidez extracelular, e as células respondem a alterações ligeiras na composição da ME e propriedades mecânicas dos tecidos secretando ou favorecendo a degradação de componentes da ME. Em situações patológicas, as células podem favorecer fibrose-produzindo ME excessiva em resposta a demasiada carga-, ou entrar em apoptose-no caso de falta de carga mecânica. Foi demostrado recentemente pela técnica não-invasiva elastografia por ressonância magnética (ERM) que ocorre amolecimento cerebral com o envelhecimento. Contudo, indivíduos com esclerose múltipla (EM) apresentam valores anormalmente baixos de rigidez quando comparados com controlos da mesma idade, presumivelmente devido a perda de mecanostase e morte celular. Demonstrámos recentemente que oligodendrócitos (OLs) são mecanosensíveis, exibindo problemas morfológicos, de diferenciação e maturação quando cultivados em substratos cuja rigidez era demasiado alta ou baixa em relação à rigidez fisiológica do cérebro. Propomos que a remodelação/degeneração e morte celular que ocorrem em EM causam desregulação da mecanostase célula-ME e consequentes problemas funcionais, promovendo a progressão da doença. A ME cerebral é altamente complexa e dificilmente sujeita a terapias que abordem de forma direta os seus múltiplos componentes desregulados. Assim, propomos utilizar fatores solúveis moduladores de proteínas-chave no processo de mecanorregulação e contractilidade intracelular, pretendendo mimetizar rigidez fisiológica num contexto de ME desregulada, obtendo-se potencialmente (i) melhor sobrevivência e função de OLs, e (ii) produção normalizada de ME. Pretendemos abordar as implicações do amolecimento cerebral em EM e testar ideias inovadoras que abrirão novas avenidas para terapias futuras. Exploraremos os mecanismos subjacentes à sobrevivência e diferenciação de OLs num contexto de contractilidade intracelular, testando vários moduladores solúveis de mecanotransdução utilizando as nossas plataformas in vitro, com o intuito de mitigar os efeitos negativos de amolecimento excessivo em oligodendrócitos. Realizar-se-á um estudo observacional longitudinal com doentes de EM. A rigidez cerebral será avaliada por ERM (complementado com avaliação clínica) durante a avaliação de rotina por ressonância magnética realizada imediatamente antes do início de tratamento com um fármaco de segunda linha que consideramos ser um bom candidato como potencial mecano-modulador e levando a aumento da contractilidade intracelular, sendo que os doentes tratados com o fármaco de primeira linha dimetilfumarato serão o grupo de controlo clínico. A re-avaliação da rigidez cerebral de cada doente será feita após 12 meses para comparação antes e após o tratamento.

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