Bipolar disorder (BD) is a complex and chronic psychiatric disorder for which there is still no biomarker. The diagnosis of the disease is based on clinical interview with no biomolecular support that can be used to increase diagnosis confidence or to guide prognosis. Moreover, polypharmacy is the rule in BD treatment, and patients are subjected to long and unhelpful therapy trials until reaching clinical stabilization, far from a personalized and preventive medicine. Several potential biomarkers have been proposed in the literature or even commercialized. But in fact, their lack of robustness led to a marked withdrawal or not being clinically used due to poor diagnosis reliability. There is therefore a clear need for a comprehensive study which can combine all these approaches (clinical interview, proteins, metabolites and imaging) into a single predictive model. This is precisely what this research project intends to do, gathering: i) a clinical team with long experience in the diagnosis of thousands of patients in the country's largest hospital, with a track record on international consortiums, and in the development of improved diagnostic procedures; ii) a mass spectrometry team, a reference lab for the world leading MS seller with a track record in proteomics, and several private research contracts on metabolite profiling and quantification; and iii) ICNAS as a leading neuroimaging research unit. The research project will be based on extensive clinical characterization with state of the art diagnostic procedures with combined information from international referenced guidelines. Each individual sample will be also characterized with routine blood tests and complemented with immunophenotyping in collaboration with the Portuguese Blood Institute. Then, three parallel studies will be performed: i) proteomics, ii) metabolomics, and iii) fMRI. The proteomics screening will analyze not only PBMC's, serum and plasma but also phosphopeptides, cysteine modified proteins and N-terminals resulting from proteolytic activity. The metabolomics screening will use a novel SWATH-MS approach to produce screening information besides quantitative data. Moreover, structural and functional neuroimaging, both in resting state fMRI will complement the biochemical assays. Our rationale is that it will be the combination of all the parameters with different weighting factor that can create the predictive model. These multiple factors will be validated with different populations. The novelty of the project is not on each individual task, but the depth of the screening performed in each patient, and the overall capacity to integrate the information from four completely independent screens. By delivering a predictive model based on a reduced panel of biomarkers we will provide enough information to be used as diagnosis or prognosis for BD, or to detect early risk biomarkers in patients with unipolar depression, alone or in combination with the clinical interview. A doença bipolar (DB) é uma doença psiquiátrica crónica e complexa, para a qual não foram ainda identificados biomarcadores, sendo o diagnóstico realizado em larga medida com base na entrevista clínica. Ademais, a polifarmácia é regra no tratamento da DB, sujeitando-se os doentes a múltiplas e prolongadas tentativas e erros de ensaio terapêutico, até se obter estabilização clínica do humor, uma prática que em muito dista de uma desejável medicina personalizada e preventiva. Vários potenciais biomarcadores foram propostos anteriormente na literatura. No entanto, a sua falta de robustez levou à sua remoção do mercado ou à não-aceitação para utilização clínica. Existe assim uma necessidade clara de um estudo aprofundado que possa combinar as várias abordagens propostas no presente projeto (entrevista clínica, proteómica, metabolómica e neuroimagem) num único modelo preditivo. Este projeto de investigação junta i) uma equipa clínica com longa experiência no diagnóstico de milhares de doentes no maior centro hospitalar do país, com participação em consórcios internacionais e no melhoramento dos procedimentos de entrevista; ii) uma equipa de espectrometria de massa, laboratório de referência do maior vendedor mundial da tecnologia, com um registo científico em proteómica e vários projetos de contratação privada em traçar perfis metabólicos e sua quantificação, e iii) uma equipa de neuroimagem com um extenso percurso científico, membro de consórcios internacionais de neuroimagiologia. O projeto de investigação será baseado na caracterização clínica extensiva com procedimentos de diagnóstico atuais e de acordo com informação de orientações internacionais. Cada paciente será caracterizado com análises sanguíneas de rotina e complementadas com imunofenotipagem no Instituto Português do Sangue. Depois serão realizados três estudos em paralelo: proteómica, metabolómica e análise de imagiologia funcional por ressonância magnética. A novidade do projeto está na caracterização exaustiva realizada a cada doente, com uma capacidade de integração de toda a informação proveniente de quatro abordagens independentes na construção de um modelo preditivo. Este projeto irá levar ao desenvolvimento de um modelo preditivo baseado num reduzido painel de biomarcadores com informação suficiente para ser usado no diagnóstico e prognóstico da DB, sozinho ou em combinação com a entrevista clínica, e será validado numa população diferente do maior hospital do país. Para além disso, doentes já diagnosticados com a patologia irão beneficiar com a sua assinatura molecular indicando-os como alvo da terapia prescrita, ou sem capacidade de resposta a esta, assim como o seu potencial de progressão da doença. Acreditamos que para além do enorme retorno clínico que este projeto ambicioso mas exequível apresenta, haverá igualmente um enorme impacto económico, dado que os doentes com DB têm dificuldades no local de trabalho e na sua integração na sociedade.