• Publicationsclose
• Research softwareclose
• 2013-2022close
• Open Access close
• Lund University Publications close

AbstractMolecular stratification of tumors by gene expression profiling has been applied to a large number of human malignancies and holds great promise for personalized treatment. Comprehensive classification schemes for urothelial carcinoma have been proposed by three separate groups but have not previously been evaluated simultaneously in independent data. Here we map the interrelations between the proposed molecular subtypes onto the intrinsic structure of a rich independent dataset and show that subtype stratification within each scheme can be explained in terms of a set of common underlying biological processes. We highlight novel biological and genomic drivers of urothelial carcinoma molecular subtypes and show that tumors carrying genomic aberrations characteristic of distinct molecular pathways converge on a common top level phenotype corresponding to the two major molecular subtypes of non-muscle invasive disease.

Föreliggande rapport är framtagen inom forskningsprojektet ”Uppgradering av den befintliga bebyggelsens energiprestanda - med inriktning på klimatskalet i rekordårens flerbostadshus”. Forskningen genomfördes vid Lunds tekniska högskola under perioden 2013-2016.De i Sverige mycket uppmärksammade fuktskador som har drabbat många enstegstätade fasader har visat att slagregn kan tränga in genom tilläggsisoleringssystem bestående av puts på isolering [1,2]. Utöver fuktskador kan inträngande vatten leda till försämrad energiprestanda [3].Bedömningar av tilläggsisoleringssystems förmåga att motstå vatteninträngning från slagregn och vattenstänk som enbart är baserade på teoretiska analyser och beräkningar har i många fall visat sig leda till missbedömningar. I föreliggande rapport presenteras resultat från laboratoriestudier av vatteninträngning i tilläggsisoleringssystem bestående av tjockputs på mineralull.Resultaten kan i framtiden användas för att effektivare uppskatta den mängd vatten som kan tränga in genom sprickor och glipor i tilläggsisoleringssystem. Med hjälp av denna kunskap kan mer träffsäkra analyser och beräkningar genomföras av risken för såväl fuktskador som för eventuella försämringar av energiprestandan på grund av fuktiga ytterväggar.

Cell death in neurodegenerative diseases is often thought to be governed by apoptosis; however, an increasing body of evidence suggests the involvement of alternative cell death mechanisms in neuronal degeneration. We studied retinal neurodegeneration using 10 different animal models, covering all major groups of hereditary human blindness (rd1, rd2, rd10, Cngb1 KO, Rho KO, S334ter, P23H, Cnga3 KO, cpfl1, Rpe65 KO), by investigating metabolic processes relevant for different forms of cell death. We show that apoptosis plays only a minor role in the inherited forms of retinal neurodegeneration studied, where instead, a non-apoptotic degenerative mechanism common to all mutants is of major importance. Hallmark features of this pathway are activation of histone deacetylase, poly-ADP-ribose-polymerase, and calpain, as well as accumulation of cyclic guanosine monophosphate and poly-ADP-ribose. Our work thus demonstrates the prevalence of alternative cell death mechanisms in inherited retinal degeneration and provides a rational basis for the design of mutation-independent treatments.

Risk stratification of patients with chronic kidney disease and atherosclerotic heart disease is crucial. Microalbuminuria (MA) is associated with an increased risk of kidney and cardiovascular (CV) death, especially in patients with diabetes. However, MA in many instances is not sensitive for disease outcome; for instance, not all diabetic patients with albuminuria progress to kidney failure, and not all patients with diabetic kidney disease (DKD) have albuminuria. Furthermore, albuminuria is not essentially associated with endothelial dysfunction or glomerular lesions in non-diabetic patients. Urinary excretion of larger proteins, such as IgM and IgG would better reflect glomerular dysfunction and vascular endothelial damage. In this thesis we aimed to evaluate the value of IgG-uria and IgM-uria in predicting kidney and CV outcome in patients with diabetes, glomerulonephritis and atherosclerotic heart disease. In study I, 139 patients with type-1 diabetes, and in study II, 106 patients with type-2 diabetes, were followed at the diabetes outpatient clinic, for an average of 18 and 5 years, respectively. Type-1 & -2 diabetic patients had about a 3-fold increase in CV and renal mortality (HR = 2.7, p = 0.004, and HR = 3.6, p < 0.001, respectively) if they had an increased urine IgM excretion, even when adjusted to the degree of albuminuria. In study III, 178 consecutive patients who presented with acute chest pain to the emergency department of Lund University Hospital were followed for up to 2 years. Patients with acute coronary syndrome had significantly higher baseline IgM-uria than those with non-specific chest pain. Chest pain patients with IgM-uria at time of presentation had a 3-fold higher risk for the occurrence of subsequent major CV event (HR = 3.3, p = 0.001). In study IV, 189 patients with proteinuric primary glomerulonephritis were followed at the nephrology outpatient clinic for an average of 8 years. Patients with an increased urine IgG excretion had an increased risk for end-stage kidney disease (ESKD), even when adjusted for the degree of albuminuria and kidney function (HR = 5.9, p = 0.001). In conclusion, IgM-uria could be a useful biomarker for kidney and cardiovascular risk assessment of patients with diabetes and atherosclerotic heart disease. IgM- uria could imply an extensive atherosclerotic vascular disease. IgG-uria is helpful in identifying patients with glomerulonephritis at increased risk for disease progression to ESKD. Diabetes mellitus, kronisk njursjukdom samt aterosklerotisk hjärtsjukdom utgör de vanligaste orsakerna till hjärt-kärlsjukdom och för tidig dödlighet. Dessa sjukdomar har blivit ett stort världsomfattande hälsoproblem med ökande prevalens och incidens. Tidig identifiering av patienter som ligger i riskzonen for komplikationer, framförallt hjärt-kärl komplikationer, torde vara av stort värde for både patienter och samhälle. Därför är behovet av att finna nya markörer för hjärt- kärlsjukdom ytterst angeläget. Det är sedan tidigare känt att även en lätt förhöjd utsöndring av äggvita i urinen, s.k. mikroalbuminuri, är en oberoende riskfaktor för njursjukdom, ateroskleros och dödlighet i hjärt-kärlsjukdom. Dock, mikroalbuminuri kan förekomma vid såväl olika sjukdomstillstånd (såsom diabetes, högt blodtryck, övervikt, etc.), som en rad olika icke sjukliga tillstånd (såsom vid fysisk ansträngning, trauma, graviditet, etc.). Dessutom, en stor del av patienterna med diabetisk njursjukdom, trots befintlig diabetisk njurskada, har ingen uttalad albuminuri. Senaste experimentella och epidemiologiska studier har visat ett samband mellan utsöndringen av mycket stora proteiner, som IgG och IgM, i urinen med ökad risk för njursjukdom. I denna avhandling har vi studerat betydelsen av utsöndringen av dessa stora proteiner (IgG och IgM) i urinen vid vanligt förekommande sjukdomstillstånd, såsom diabetes, glomerulonefrit och ischemic hjärtsjukdom, och dess samband med hjärt- kärl dödlighet och njursvikt. I studie I och II har vi undersökt 139 patienter med typ-1, respektive 106 patienter med typ-2 diabetes som har början till njurskada, vid njurmottagningen på universitetssjukhuset i Lund. Medianuppföljningstiden var 18 år respektive 5år. De som hade en hög grad av IgM-uri vid studiestart, oavsett grad av albuminuri, hade en signifikant högre risk (ca 3-4 gånger högre) att avlida av komplikationer som hjärtinfarkt, hjärtstillestånd samt att utveckla njursvikt under uppföljningstiden. 55 I studie III, undersöktes sambandet mellan urin-IgM och förekomsten av större hjärt-kärl händelser, såsom akut hjärtinfarkt, angina pectoris, akut hjärtsvikt och stroke. Vi inkluderade 178 patienter som sökte akutmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund för akut bröstsmärta. Vid ankomsten till akutmottagningen, efter patientens samtycke, togs urin- och blodprover samt EKG. Proverna analyserades för urinproteiner (albumin och IgM) samt plasma troponin T (hjärtinfarkt markör) och högsensitiv snabbsänka (hsCRP). Studien visade att patienter som hade akut kranskärlssjukdom vid ankomsten till akutmottagningen hade signifikant högre grad av IgM-uri jämfört med de som hade icke-specifik bröstsmärta. Dessutom, dem med hög IgM-uri vid ankomsten, oavsett grad av albuminuri, hade 3 gånger högre risk inom ca 2 år för att dö i hjärtsjukdom eller utveckla en större hjärt-kärl händelse. I studie IV, studerades 189 patienter med biopsi-verifierad primär glomerulonefrit (kronisk inflammation i njurnefroner, som kan leda till njursvikt och dialys). Patienterna utgjorde en del av en större kohort som genomgått ett utredningsprogram för glomerulär sjukdom på njurmottagningen vid universitetssjukhuset i Lund. Medianuppföljningstiden var 8år. Patienter med hög grad av IgG-uri vid studiestart hade en signifikant högre risk att utveckla njursvikt, oberoende av grad av albuminuri. Resultatet visade att urin-IgG på > 5 mg/mmol var det bästa cut-off värdet för att identifiera glomerulonefrit-patienter med risk för njursvikt. Njurens minsta funktionella enhet nefronet, består av ett kärlnystan (glomerulus) som producerar urin genom filtration av blodplasma genom kapillärväggen (den glomerulära filtrationsbarriären). Den glomerulära filtrationsbarriären består av 3 lager: endotelcellerna (finns närmast blodet), det glomerulära basalmembranet samt podocytcellerna med sina fotutskott (omsluter kapillärerna). Alla tre lager samspelar för att filtret ska vara tätt. För stora proteiner, som albumin (radie 36 Å), är det endast mycket små mängder som passerar ut (1 av 10 000 albuminmolekyler). Ännu större proteiner, som IgM (radius 120 Å), kan passera filtret endast via mycket stora hål (läckor), som föreligger vid en svår skada i filtret. Därför kan en skada i ett eller flera av dessa lager (som till exempel vid kärlförkalkningar eller inflammation) leda till att stora proteiner kan komma att filtreras ut i urinen. Förekomst av IgG/IgM i urinen i stora mängder speglar således en betydligt större skada i glomerulära filtret. Då våra studieresultat har visat att IgM i urinen hos diabetiker och kranskärlsjuka är starkt förknippat med ökad risk för njur- och hjärt-kärlsjukdomar, torde urin-IgM vara en markör för en underliggande ateroskleros och kronisk kärlinflammation. Ateroskleros och inflammation i sin tur orsakar minskat blodflöde, så kallad ischemi, som medför ökat antal mycket stora hål (läckor) i det glomerulära filtret och därmed IgM-uri. Svåra glomerulonefriter 56 orsakar också stora skador i det glomerulära filtret vilket leder till ökat antal mycket stora porer. Vi tror att graden av IgG-uri (och med all sannolikhet IgM-uri) kan reflektera svår glomerulärskada, och därmed njursvikt. Dessa fynd ger oss en möjlighet att hitta patienter som riskerar att utveckla komplikationer tidigare än vad som är möjligt idag. Konklusion: Högriskpatienter som vi kan identifiera med hjälp av IgG och IgM i urinen, bör genomgå intensivare uppföljning och behandling, för att på så sätt minska risken för framtida skador på hjärta, blodkärl och njurar. I praktiken innebär detta en ny approach för omhändertagandet av denna patientgrupp.

With the theme of the research conference of the NNHSH network we want researchers, both at doctoral and post-doctoral level, to reflect on how health practices and health policies in the Nordic Welfare States are being transformed and have been transformed in the past. The Nordic countries are all, more or less, in the midst of a transformation from a social democratic health care system, based on universal access for all citizens with no regard to their position, class or previous health practices, to a more neoliberal oriented health care regime with new - or perhaps in some ways very old - ideas about the body, health, and health care responsibilities. Sociologist S.N. Eisenstadt (1956) once suggested that the idea of "citizenship" in the development of a societal structure like the Western states of today served to establish a historically new position for individuals in preference to kinship and family status. Within different forms of government, such responsibilities are balanced differently between individual, family and state. For more than a century responsibility for health and healthiness in the Nordic countries has to a great extent been incumbent on the state. At the same time transformations of political ideologies have led to more pressure on individual - and familial - responsibilities. The conference aims at encouraging scholarly discussions highlighting the transformations of health politics in the Nordic countries and the consequences as observed and experienced by people in this context. Topics discussed can revolve around the role of governments in the furthering of transformations - be it regarding patient education, expectations of empowerment of the elderly in elderly care, or negotiations about the right to biological parenthood. It can also be about peoples´ embodied, verbalized and negotiated responses to the changes taking place. Furthermore, any health situation does not only concern patients or other people in need of care or help, but it also includes family-members as care providers, who may be drawn in to this role due to increasing expectations of kinship obligations and responsibilities.

Since the end of the 1990s, the number of fires has increased dramatically in Malmo, a city in the southernmost part of Sweden. Between 1998 and 2009, the increase was 215%, and a large number of the fires were intentional. The aim of this paper is to deepen our understanding of the underlying causes of the spatial and spatio-temporal distribution of intentional fires in Malmo, and to analyse how different living conditions in Malmo sub-areas may determine the frequency of intentional fires. This paper's main contributions to the field is to operationalize theories of social stress into measurable variables and an index of living conditions (ILC), and to statistically and spatially analyse the underlying relationship between living conditions and intentional fires. One key conclusion is that the spatio-temporal patterns of intentional fires can be determined by different living conditions and different levels of exposure to socio-economic stressors. Another important finding is to emphasize the importance of analysing specific and local patterns of fire incidents and living conditions in order to utilize them in locally-adapted fire safety policy formulations and in implementing preventative measures. (C) 2014 The Authors. Published by Elsevier Ltd.

Urological problems can be caused by diseases that affect the bladder wall and its innervation. Contraction and relaxation of smooth muscle cells (SMCs) is essential for maintaining detrusor function and for emptying the bladder. It is well established that a family of regulatory proteins called Myocardin Related Transcription Factors (MRTFs) controls the property of SMCs. SMCs have a number of unique ultrastructural features, including caveolae in the membrane and “dense bodies” in the cytoplasm. An overarching aim of the work presented here was to investigate the regulatory mechanism of the key proteins in caveolae and dense bodies. The generation of caveolae depends on caveolins and cavins. We found that most caveolae proteins are regulated by MRTFs via proximal promoter sequences. MRTFs thus likely represent major drivers of formation of caveolae in SMCs. We also found that Cavin3 (Prkcdbp) is preferentially expressed in SMCs compared to other cells. Knockout of Cavin3 reduced the number of caveolae in the SMC membrane, but not elsewhere, and at the same time reduced Caveolin-1, Caveolin-3 and Cavin1. This suggests that Cavin3 contributes to the generation of caveolae in SMCs. Dense bodies in smooth muscle may be regarded as equivalents of Z-discs in striated muscle. The protein Nexilin (NEXN) was previously identified as a Z-disc-localized protein that controls mechanical stability. We found that Nexilin (NEXN) is highly expressed in SMCs and regulated by MRTF- and YAP/TAZ-coactivators. Nexilin was moreover found to be a dense body-associated protein in SMCs that promotes actin polymerization, differentiation and motility. Bladder wall remodelling in pathological situations is accompanied by reduced innervation. A second aim of this work was to define changes in gene expression after denervation. We show that numerous mRNAs and miRNAs are differentially expressed in the denervated bladder. Pathway analysis indicates that many of the differentially expressed genes are related to proliferation (60%). This is no surprise because the bladder weight increases 5-fold following denervation. Cthrc1 is upregulated at both the mRNA and protein levels, correlating with bladder weight, and overexpression and knockdown of this protein influences SMC proliferation in vitro. Neural plasticity is influenced by neurotrophic factors released from the target organs. We addressed if the bladder may influence its own nerve supply by such a mechanism. We demonstrate that neurotrophic factors, including NGF, BDNF, and NT-3, are synthesized in the bladder wall, and promote outgrowth of neurites from the pelvic ganglia in vitro, presumably via Trk-receptors. In conclusion, the studies summarized here provide understanding of the transcriptional control of key proteins and ultrastructural features of SMCs. They also unveil molecular mechanisms of bladder remodelling following denervation. Manipulation of some of the genes identified here represents promising strategies for recovering bladder function in disease.