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  • Refubium - Repositorium der Freien Universität Berlin

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  • Open Access
    Authors: 
    Braun, Jan-Peter;
    Publisher: Charité - Universitätsmedizin Berlin
    Country: Germany

    Zusammenfassung Das Perfusionsverfahren des Kardio-Pulmonale Bypass (CPB) hinsichtlich Temperatur oder Flussmuster hat wesentlichen Einfluss auf pathophysiologische Veränderungen der Hepatikus-Splanchnikus-Region nach dem Herzchirurgischen Eingriff. Der normotherme CPB birgt im Vergleich zum hypothermen CPB den Vorteil in sich, dass die Perfusionsveränderungen während und nach CPB nur sehr eingeschränkt durch Ereignisse der körpereigenen Thermogegenregulation beeinflusst werden. Die vorliegenden, durchweg am non-pulsatilen, normothermen CPB durchgeführten Untersuchungen zeigen, dass der Blutfluss in der Hepatikus- Splanchnikus-Region während und nach CPB weder absolut noch im Verhältnis zum systemischen Blutfluss eingeschränkt ist. Eine erhöhte Sauerstoffextraktion aufgrund eines steigenden Sauerstoffverbrauches lässt sich in der Hepatikus- Splanchnikus-Region schon während CPB beobachten. Bezogen auf den Systemkreislauf wird diese Beobachtung erst nach dem CPB gemacht. Der fallende respiratorische Quotient und der fallende splanchnische Energiedilutionsgradient (nach dem Prinzip von Gibbs und Helmholz berechnet aus der freiwerdenden Energie der Reaktionen der Partner H+ und CO2 zwischen dem arteriellen und hepatovenösen Kompartiment) weisen eher auf ein primär inflammatorisches Geschehen während CPB, beginnend in der Hepatikus- Splanchnikus-Region, als auf eine Minderperfusion hin. Unter der Infusion von niedrig-dosiertem Epoprostenol, welches vasodilatierend und zugleich antiinflammatorisch wirkt, ist die erhöhte hepatosplanchnische Sauerstoffextraktion während CPB nicht mehr nachweisbar. Die systemischen Energiedilutionsgradienten lagen vor, während und nach dem CPB stets unter den splanchnischen Gradienten. Aufgrund der erhöhten Sauerstoffausschöpfung und aufgrund der erhöhten Energiedilutionsgradienten kommt der Hepatikus- Splanchnikus-Region eine besondere Frühwarnfunktion bei der Beurteilung von Perfusionsstörungen zu. Spezifische hepatozytäre Funktionen, wie die Extraktion von Indozyaningrün (ICG) und die Metabolisierung von Lidocain in Monoethylglycinxylidid (MEGX) sind während bzw. bach CPB nur vorübergehend leicht eingeschränkt. Die Metabolisierung von Laktat ist während und nach normothermen CPB nicht eingeschränkt. Steigende Laktatkonzentrationen nach normothermem CPB ohne begleitende Azidose in Verbindung mit steigenden Glukosekonzentrationen werden als nicht-ischämische Laktatämien interpretiert (B-Typ). Die Barrierefunktion des Gastrointestinaltrakts verändert sich nach dem non-pulsatilem, normothermem CPB. Nach dem operativen Eingriff kommt es maßgeblich zu einem Verlust von funktioneller Mukosaoberfläche, gemessen anhand der renalen Mannitolexkretion nach vorheriger oraler Applikation. Eine Korrelation der erhöhten Permeabilität des Darmes nach dem operativen Eingriff, insbesondere der Permeabilität des Kolons, mit dem postoperativen Verbrauch von Anti-Endotoxin-Antikörpern wird nicht nachgewiesen. Ein Zusammenhang der gestörten Barrierefunktion mit der Entstehung von Multiorgandysfunktionen kann nicht gefunden werden. Die Entstehung von Multiorgandysfunktionen in den ersten 48 Stunden nach non-pulsatilem, normothermem CPB korreliert mit der Dauer des operativen Eingriffes bzw. mit der Dauer des CPB. Der präoperativ bestehende Mangel an funktioneller Mukosaoberfläche zeigte von den untersuchten gastrointestinalen Funktionen als einziger prädiktiven Charakter in Hinblick auf die Entstehung von postoperativen Multiorgandysfunktionen mit protrahierter Behandlung auf der Intensivstation über 48 Stunden. Dieser Parameter sollte für präventive präoperative Ansätze zur Vermeidung von MOD in kontrollierten prospektiven Studien an Risikopatienten näher untersucht werden. Summary Temperature and kind of flow of cardio-pulmonary-bypass (CPB) have an important impact with regard to pathophysiological changes in the hepatosplanchnic region in humans after cardiac surgery. Compared to hypothermic CPB almost normothermic CPB is favourable with regard to avoidance of chances of perfusion after CPB caused by thermoregulation of the body. All of the presented studies were performed using normothermic CPB. In every study hepatosplanchnic perfusions were not decreased during and following CPB neither compared to baseline values nor to values of systemic blood flow. During CPB hepatosplanchnic oxygen extraction begins to rise due to increased hepatosplanchnic oxygen consumption. In systemic circulation the increase of oxygen extraction or oxygen consumption starts following CPB. Decreasing respiratory quotient and decreasing splanchnic gradients of free energy change (according to the principle of Gibbs and Helmholz calculated by free energy of reaction of H+ and CO2 sen between arterial and venous compartiment) indicate more likely inflammatory reactions during CPB initiating in the hepatosplanchnic area than hypoperfusion. During infusion of Epoprostenol, which has vasodilating and anti-inflammatory properties, elevated oxygen extraction in the hepatosplanchic region on CPB has not observed any more. Systemic gradients of free energy change are allways below splanchnic gradients before, during, and following CPB. Due to increased oxygen extraction and increased gradients of free energy change splanchic region can detect hypoperfusion ealier compared to other regions of the body. During and following normothermic CPB specific hepatocellular functions like extraction of idocyaninegreen (ICG) and metabolisation of lidocaine into monoethylglycinxylidide (MEGX) are temporarily and slightly impared. Lactat metabolism is not reduced during and afer normothermic CPB. Following normothermic CPB increased plasma lactate levels without acidosis but with inparallel increased glucose levels are interpreted as non-ischemic lactatemia (B type). After non-pulsatile and normothermic CPB barrier fuction of the gastrointestinal tract is changing. Following surgery decreased excretion ratio of orally applicated mannitol indicates loss of functional surface of the mucosa. No correlation between increased permeability of the gut in particular of the colon and consumption of endotoxine core antibodies following surgery can be shown. Assocation of impared barrier function of the gut and development of multiple organ dysfunctions can not be detected. There is existing correlation between development of multiple organ dysfunctions in the early 48 hours after non-pulsatile normothermic CPB and duration of surgery respectively duration of CPB. Investigating pre-existing gastrointestinal dysfunction before surgery lack of functional surface of the mucosa is the only predictive parameter with regard to development of multiple organ dysfunctions in the early 48 hours after surgery. Further trials are needed to investigate treatment of decreased functional surface of the mucosa before surgery to prevent high risk patiens from multiple organ dysfunctions after surgery. Habilitationsschrift

  • Open Access
    Authors: 
    Trenkmann, Lars;
    Publisher: Charité - Universitätsmedizin Berlin
    Country: Germany

    Im Rahmen dieser Arbeit wurde die regionale Hirnsauerstoffsättigung (rSO2) als möglicher Parameter für die Vorhersage des neurologischen Outcomes unter und im Anschluss an eine kardiopulmonale Reanimation (CPR) gemessen. Besonders berücksichtigt wurde hierbei das „Targeted Temperature Management“ (TTM), dessen Zieltemperatur bei 33°C lag. Die rSO2 erwies sich in vorherigen Studien als Parameter, der in der Lage zu sein scheint, veränderte zerebrale Perfusion und Oxygenierung darzustellen. Die Messung der rSO2 erfolgte mittels Nah- Infrarot-Spektroskopie (NIRS) in einer Tiefe von ca. 2,5 cm, mit deren Hilfe das Verhältnis von oxygeniertem zu desoxygeniertem Hämoglobin bestimmt wird. Die dargestellten Werte entsprechen einer gemischt arterio-venösen Sauerstoffsättigung. Zentraler Bestandteil der Dissertation war die eigenständige Durchführung der NIRS- Messungen auf dem Notarzteinsatzfahrzeug (NEF) 2505 der Berliner Feuerwehr. In die vorliegende Studie konnten 29 Patienten eingeschlossen werden, bei denen die rSO2 im präklinischen Umfeld gemessen wurde. Der Beginn der kontinuierlichen Messung erfolgte unter laufender Reanimation bzw. maximal 2 Minuten nach Wiedereinsetzen eines Spontankreislaufes (ROSC) und wurde nach dem TTM beendet. Parallel wurden das Alter, das Geschlecht, der initiale Rhythmus, die verabreichte Adrenalindosis, die Dauer der Reanimation, die Respiratorstunden, der APACHE II Score und die Aufenthaltsdauer erhoben. Das neurologische Outcome wurde bei Entlassung mittels der „Cerebral Performance Category“ (CPC) klassifiziert. Das Gesamtkollektiv (n=29) wurde retrospektiv in 3 Gruppen unterteilt (1. gutes neurologisches Ergebnis = CPC 1-2; 3 Patienten – 2. schlechtes neurologisches Ergebnis = CPC 3-5 bei 8 Patienten – 3. nie ROSC = CPC 5 bei 18 Patienten). In der Gruppe mit einem CPC 1-2 war die rSO2 zu Beginn der Messung im Median mit 23% (22-52%) vs. 19% (15-42%) höher. Die durchschnittliche rSO2 über den gesamten Verlauf der Messung (n=11) ist mit 71% (70-73%) vs. 63% (54-73%) ebenfalls deutlich höher bei Patienten mit gutem Outcome. Bei den Patienten ohne ROSC (n=18) lag der Median der rSO2 bei 16% (IQR 15-29). Zwei der Patienten, bei denen ein CPC von 1-2 bei der Entlassung vorlag, wurden unter Reanimation eingeschlossen. Deren initia-le rSO2 lagen bei 22% und 23%. In der Vergleichsgruppe (CPC 3-5) konnten 3 Patienten eingeschlossen werden. Deren initiale rSO2 Werte lagen bei 15%, 16% und 46%. Patienten mit gutem Outcome hatten initial höhere rSO2 Werte und lagen auch im Verlauf bei deutlich höheren rSO2 Werten. Ein Überleben mit CPC 1-2 scheint auch bei initial niedrigen rSO2 Werten möglich. Die initialen rSO2 Werte sind daher wahrscheinlich keine guten Prädiktoren für das Outcome. Aufgrund der zahlreichen Einflussfaktoren auf die rSO2 und der kleinen Patientenzahl sind jedoch weitere Untersuchungen an diesen Kollektiven nötig. In the context of the present work the regional cerebral oxygen saturation (rSO2) was measured during and subsequent to a cardiopulmonary resuscitation (CPR) as parameter potentially predicting the neurological outcome. In particular consideration was the ‘Targeted Temperature Management’ (TTM) with a target temperature of 33°C in this study. Previous studies showed rSO2 as parameter having the ability to represent changed cerebral perfusion and oxygenation. Regional cerebral oxygen saturation was measured by use of near infrared spectroscopy (NIRS) determining with infrared light the proportion of oxygenated to deoxygenated hemoglobin in a depth of about 2.5cm. The depicted values correspond to an arterio-venous oxygen saturation. A key component of this dissertation was the independent NIRS measurement on the emergency doctor´s vehicle 2505 of the Berlin fire department. In the framework of this study 29 patients with pre-hospital measurement of rSO2 were included. Continuous measurement was initiated under current reanimation or at the maximum two minutes after return of spontaneous circulation (ROSC) and was terminated at the end of therapeutic TTM. Simultaneously collected were the progress of body temperature, age, sex, initial rhythm, administered adrenalin dose, length of reanimation, hours on respirator, APACHE II score and the length of stay. At discharge neurological outcome was classified by ‘cerebral performance category’ (CPC). Retrospectively all patients (n=29) were divided into three groups (1. – good neurological out-come = CPC 1-2, three patients; 2. – bad neurological outcome = CPC 3-5, eight patients; 3. – no ROSC = CPC 5, 18 patients). Group 1 with good CPC (1-2) showed a rSO2 median of 23% (22 – 52%) being higher than that of the other group with 19% (15 – 42%). Average of rSO2 measured across the complete process (n=11) also was distinctly higher in patients with good outcome (71% (70 – 73%) vs. 63% (54 – 73%)). Patients with no ROSC (n=18) had a rSO2 median of 16.5% (IQR 15 – 29%). Two patients with CPC at discharge of 1-2 were included under reanimation. Their initial rSO2 were at 22% and 23%. In the comparison group (CPC 3-5) three patients could be included under CPR. Their initial values were at 15%, 16% and 46%. Patients with good outcome showed higher initial rSO2 values and also showed higher rSO2 values during the process. It appears that survival is possible with low initial rSO2 values. Probably the initial rSO2 values are not good outcome predictors. Due to the numerous factors influencing rSO2 and the small number of patients in this study further investigations of such collectives are necessary.

  • Publication . 2021 . Embargo End Date: 10 Dec 2021
    Open Access
    Authors: 
    Stingel-Voigt, Yvonne;
    Publisher: Freie Universit��t Berlin
    Country: Germany

    1984 erschienen diese Gedanken des Cyberpunk-Romanautors William Gibson gleichzeitig faszinierend und fantastisch. Ein ��� wie er es in seinen Romanen beschreibt ��� tats��chliches und vollst��ndiges Einsteigen in den Cyberspace ist bis heute nicht m��glich. Zwar bleiben auch bei seinen Romanfiguren K��rper in der Realit��t zur��ck, sie besitzen aber in der Cyberwelt gleichsam ein zweites Mal denselben verletzlichen Leib, eine Art Double ihrer selbst. Wer im Cyberspace verwundet wird, muss dies in Gibsons Realit��t ebenfalls ertragen und auskurieren. Physische ��berschneidungen mit den Cyberwelten in der Art, wie von Gibson geschildert, sind Spielern von Videospielen nicht m��glich. Unabh��ngig davon, was dem Avatar2 widerf��hrt, der reale K��rper bleibt unversehrt. Obschon der Mensch stets au��erhalb, also vor dem Computer bleibt, ist es doch ein emotionales Eintauchen in die virtuellen Welten, das sich w��hrend des Spielvorgangs vollzieht. Dies stellt sich ��hnlich dem Eintauchen in eine Fantasie, einen Film oder ein spannendes Buch dar. Die virtuelle Welt ist nur mittels Act-as-if begehbar, sie bildet einen Als-ob-Zustand nach. Ein zweites Leben in computergenerierten Welten gibt es nicht nur in der gleichnamigen Onlineanwendung, sondern es findet auf vielerlei Art in Chatrooms statt, auf Kontakt- und Communityseiten und eben im Videospiel. Innerhalb dieser Spielwelten haben Sound und Musik dann unterschiedliche und teilweise sehr konkrete Aufgaben. Als Musikwissenschaftlerin, die einer Generation angeh��rt, in deren Kindheit und Jugendzeit sich Videospiele zunehmend verbreiteten, habe ich einen pers��nlichen Bezug zur Thematik. In den 1990er-Jahren haben wir auf dem Gameboy gespielt, hatten einen Super Nintendo und kannten bzw. waren Atari-Musiker. Dieses Buch ist im Rahmen meiner Dissertation Soundtracks der Welten. Musik in Videospielen entstanden. Der Studie liegt keine Theorie zugrunde, sondern sie besch��ftigt sich mit dem Ph��nomen an sich. Es ist eine produktionsorientierte Arbeit, in der Videospiele auf die Rolle von Musik hin untersucht wurden. Daraus wurden R��ckschl��sse auf die Rezeption gezogen. In der Dissertation wurden von mir 151 Spiele namentlich erw��hnt. Hiervon wurden 100 Spiele n��herer Betrachtungen unterzogen. Von diesen wiederum waren vier Spiele ganz ohne musikalische Begleitung und acht Spiele, bei denen der Spieler aktiv Musik erzeugen muss (Musizierspiele) sowie zwei Fitnessspiele. So verblieben 86 Spiele, bei denen Abenteuer in komplexen virtuellen Welten erlebbar waren. Von diesen lie�� sich in 63 F��llen die Funktion von Musik zur Unterst��tzung der emotionalen Atmosph��re nachweisen. 30 wiesen den Einsatz von Signalfunktionen auf, 27-mal wurde die Couleur Locale musikalisch dargestellt, zehnmal konnte ich den Einsatz von Musik als Tool finden und ebenfalls zehnmal einen Musikerauftritt innerhalb der Virtualit��t. In acht F��llen gab es eine direkte Korrespondenz von Musik und Kulisse. Die Gesamtheit aller in dieser Arbeit betrachteten und analysierten Spiele und Spielsituationen lie�� also ein klares Bild erkennen, welche Funktionen Musik in Spielen haben kann und ist als eine Art Bestandsaufnahme anzusehen. Aus Gr��nden der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechtsspezifische Differenzierung, wie z. B. SpielerInnen, verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung f��r beide Geschlechter. F��r die nun vorliegende Buchfassung wurden einige kleinere redaktionelle ��berarbeitungen vorgenommen.

  • Open Access German
    Authors: 
    Heßler, Sebastian Stefan;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    Zusammenfassung Hintergrund: Bariatrische Chirurgie bei Adipositas führte in einigen Studien neben starkem Gewichtsverlust zu Verbesserungen der kognitiven Leistung. Als mögliche Ursachen dafür werden u.a. die Reduktion der Adipositas-assoziierten Komorbiditäten, Veränderungen der Blutparameter sowie Verbesserungen des emotionalen Befindens vermutet. Ziel dieser Studie war die Untersuchung möglicher Zusammenhänge zur Klärung der Ursachen für die Steigerung der kognitiven Leistung. Methoden: Am NeuroCure Clinical Research Center der Charité – Universitätsmedizin Berlin wurde eine adipöse Interventionsgruppe IG (n=39) an drei Terminen untersucht. Die Baseline-Untersuchung fand kurz vor, Follow-Up 1 sechs Monate und Follow-Up 2 ein Jahr nach bariatrischer Chirurgie statt. Als Operationsverfahren wurden Roux-en-Y Gastric Bypass Surgery sowie Vertical Sleeve Gastrectomy und Magenband angewandt. Es wurden eine körperliche Untersuchung, Blutanalysen sowie eine neuropsychologische Testung durchgeführt. Zum Vergleich wurde eine adipöse Kontrollgruppe KG (n=23) ohne Intervention in den gleichen Zeitabständen untersucht. Vermutet wurden Verbesserungen der kognitiven Leistung im Vergleich zu Probanden ohne Operation. Die Daten wurden statistisch mittels einer 2x2–Messwiederholungs–ANCOVA mit den Kovariaten „Alter“ und „Baseline-Ergebnis“ analysiert. Veränderungen zwischen den Zeitpunkten innerhalb der Gruppen wurden mittels T-Tests für verbundene Stichproben ausgewertet. Weiterhin untersuchten wir auf mögliche Korrelationen zwischen körperlichen und kognitiven sowie psychischen Veränderungen zwischen BL und FU2. Ergebnisse: Die ANCOVA zeigte Tendenzen zur Gruppen*Zeit-Interaktion in den Composite Scores der „Exekutivfunktionen“ (p=,089) sowie der Stroop-Interferenzleistung (p=,067). Dabei zeigte die IG die stärksten Verbesserungen der Exekutivfunktionen zur FU1. Die Gedächtnisleistung veränderte sich nicht. Depressivität, Angst sowie körperliches Wohlbefinden verbesserten sich stark. Der Vergleich der Operationsverfahren zeigte eine signifikante Gruppen*Zeit-Interaktion bei der Lernleistung (p=,034). Dabei verschlechterte sich die Leistung der Malabsorptionsgruppe zwischen FU1 und FU2. Die Angst nahm stärker nach restriktiver Operation ab. Das körperliche Wohlbefinden verbesserte sich zwischen BL und FU1 ebenfalls stärker in der Restriktionsgruppe. Korrelationen zeigten sich nicht zwischen den körperlichen und kognitiven Veränderungen zwischen BL und FU2 (alle p-Werte >,05). Dennoch ging die Abnahme der Entzündungsmarker IL-6 (r=-,597, p=,001) und TNF (r=-,497, p=,006) sowie die Abnahme der Depressivität (r=-,378, p=,043) mit einem gesteigerten körperlichen Wohlbefinden einher. Dieses korrelierte wiederum mit der verbesserten Stroop-Interferenzleistung (r=,390, p=,037). Fazit: Nach bariatrischer Chirurgie verbesserten sich die Exekutivfunktionen leicht sowie Depressivität und Lebensqualität im Vergleich zu einer adipösen KG. Die Ursachen für die kognitiven Veränderungen konnten nicht hinreichend geklärt werden. Allerdings vermuten wir die Abnahme der Inflammation sowie Steigerung des körperlichen Wohlbefindens als mögliche Einflussfaktoren. Abstract Background: Several studies showed improvement of cognitive performance additionally to weight loss after bariatric surgery. There are assumptions that recovery from comorbidities, improvements of blood composition and psychological state are positively influencing cognitive performance. The aim of this study was the investigation of correlations to clarify the causes. Methods: NeuroCure Clinical Research Center at Charité Berlin tested an obese intervention group (n=39) who underwent surgical intervention at three time points: Baseline (shortly before surgical intervention), Follow up 1 (six months) and Follow up 2 (one year after surgery). Methods for surgical intervention were Roux-en-Y gastric bypass, Vertical sleeve gastrectomy and gastric banding. Parts of the investigation were physical examination, blood collection and neuropsychological testing. Patients were compared to an obese control group (n=23) without intervention which was tested in the same time intervals. We hypothesized improvement in the cognitive Domains “memory” and “executive functions” after surgery in comparison to obese controls. Data were statistically analyzed with an Analysis of covariances for comparison between groups and time points as well as with post-hoc t-tests for dependent samples. Furthermore, we investigated for correlations between physical and cognitive as well as psychological improvements between Baseline and Follow up 2. Results: The ANCOVA showed trends to significant improvement for Composite Scores of “executive functions” (p=,089) and in Stroop test (p=,067), with the greatest improvements of intervention group at Follow up 1. There was no improvement in the memory domain. But psychological state showed noticeable improvements, especially with regard to depression, anxiety and physical well-being. The comparison of surgical methods showed a group*time-interaction for verbal list learning, when Patients with RYGB worsened between Follow up 1 and Follow up 2. Anxiety was more reduced as well as physical well-being increased more between Baseline and Follow up 1 after restrictive procedure. There were no correlations between weight loss respectively physical improvements in blood markers and cognitive changes between Baseline and Follow-up 2 (all p values >,05). But there were correlations between reduction of inflammation markers interleukin-6 (r=-,597, p=,001) and tumor necrosis factor alpha (r=-,497, p=,006) as well as depression (r=-,378, p=,043) and improvement in physical well-being which also correlated with better Stroop test performance (r=,390, p=,037). Conclusion: Executive functions showed small improvement, depression and health-related Quality of Life improved noticeably after bariatric surgery. The causes are still not sufficiently clarified, but we assume that reduction of inflammation and increased physical well-being might be influencing factors.

  • Open Access
    Authors: 
    Okasha, Mohamed Elsir Elnageeb;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    Von 28 Kühen wurden Ovidukte verwendet um die Expression der NADPH-Oxidase (NOX)-Enzyme und deren Aktivierungsuntereinheiten während des Sexualzyklus zu untersuchen. Das Expressionsmuster der NOX-Enzyme in den verschiedenen Regionen des Oviduktes wurde ebenfalls untersucht. Bovine Ovidukte wurden am Schlachthof gewonnen und in 4 Gruppen eingeteilt: post-ovulatorische Phase (Tag 1-5), frühe-mittlere Lutealphase (Tag 6-12), späte Lutealphase (Tag 13-18) und prä-ovulatorische Phase (Tag 19-21). Für jede Phase wurden ipsilatereale (Seite der Ovulation bzw. mit Corpus Luteum) und kontralaterale Ovidukte gewonnen und weiter eingeteilt in die Abschnitte Ampulle oder Isthmus. Danach wurde die Oviduktmukosaschicht von den einzelnen Abschnitten gewonnen. Für in vitro-Untersuchungen der mRNA-Expression der NOX-Enzyme wurde eine Ovidukt-Primärzellkultur verwendet. Die Zellen wurden für 6h mit physiologischen Konzentrationen von E2 (10pg/ml), P4 (10ng/ml), AA (10µM) oder PGE2 (0.25µM) behandelt. Proben wurden für die RNA-Isolierung im Abstand von 2 Stunden gewonnen zu den folgenden Zeitpunkten: 0h, 2h, 4h, oder 6h. Zellkulturen ohne Hormonbehandlung wurden als Kontrollen zu diesen Zeitpunkten verwendet. Zum ersten Mal wurde die Expression von NOX und deren Aktivierungsuntereinheiten in allen Regionen des bovinen Oviduktes während des Sexualzykluses dektektiert. Nur DUOX2 mRNA konnte im bovinen Ovidukt nicht nachgewiesen werden, sehr wohl aber in bovinen Endometriumszellen. NOX1, NOX2 und DUOX1 zeigten kein sexualzyklusabhängiges Expressionsmuster im Ovidukt, während die mRNA-Expression von NOX4 und NOX5 zyklusabhängig war. NOX4 und NOX5 zeigten folgende spezifische Expressionsmuster: NOX4 mRNA-Expression war während der prä- und post-ovulatorischen Phase erhöht verglichen mit der Lutealphase. Dagegen stieg die NOX5 mRNA-Expression nach der Ovulation und während der frühen-mittleren Lutealphase an. Zusätzlich zeigte die NOX5 mRNA- Expression ein lokal-spezifisches Expressionsmuster während der post- ovulatorischen Phase. NOX5 mRNA-Gehalte waren im Isthmus des ipsi-lateralen Oviduktes hochreguliert verglichen mit der Ampulle. Die mRNA der NOX- Unterheinheiten (p22phox, p67phox, p47phox, p40phox) wurden auf konstanten Niveau in den verschiedenen Regionen des Oviduktes exprimiert als auch während des Sexualzykluses. Die mRNA-Expression dieser NOX-Untereinheiten zeigte eine positive Korrelation mit der Expression von NOX1 und NOX2. NOX4 wies auch eine starke positive Korrelation mit seiner Aktivierungseinheit p22phox während der post-ovulatorischen Phase auf. mRNA-Expression für fast alle NOX-Enzym- Komponenten wurden in in vitro-Experimenten gefunden, sowohl in unbehandelten als auch behandelten Primär-Oviduktzellkulturen. E2-oder P4-Behandlung resultierte in einer Hochregulierung von einigen NOX-Enzym-Komponenten: NOX2, p22phox und p47phox. DUOX1 mRNA-Expression hingegen wurde unter P4-Behandlung erhöht und durch E2-Behandlung erniedrigt. Im Gegensatz dazu konnte keine NOX5 mRNA während der gesamten Zeit in unbehandelten oder behandelten Zellen nachgewiesen werden. Meistens zeigte die Behandlung der Zellen mit AA oder PGE2 keine signifikanten Effekte auf die Expression der NOX-Enzyme. Ausnahmen war die Abschwächung der mRNA-Expression von p67phox und p47phox durch AA, während PGE2 eine Erhöhung der mRNA-Expression von p22phox und p47phox induzierte. Die erhaltenen Expressionsdaten der NOX-Enzym-Komponenten im Ovidukt während des Sexualzykluses deuten darauf hin, dass NOX-Enzyme eine neue Quelle für eine regulierte ROS-Konzentration im Ovidukt sind. Die Enzymaktivität kann durch endokrine oder lokale Faktoren reguliert werden. Die Anwesenheit der NOX-Untereinheiten und ihre Regulation auf Hormone in Zellkulturexperimenten deuten auf einen fein regulierten Mechanismus hin um die NOX-Aktivität zu steuern. ROS ist involviert in frühe Vorgänge der Reproduktion, die im Ovidukt vonstatten gehen und spielen möglicherweise eine wichtige Rolle in physiologischen und pathologischen Vorgängen im weiblichen Reproduktionstrakt. Dies führt zu der Hypothese, dass diese Komponenten unter genauer Kontrolle einen positiven Einfluss auf Oozytenreifung, Spermienfunktion, Befruchtung und Entwicklung des frühen Embryos in der Kuh spielen können. Oviductal samples from 28 cows were used to examine the expression of NADPH oxidase (NOX) enzymes and their activation subunits in the bovine oviduct during the estrous cycle. The regional expression pattern of NOX enzymes in oviducts from ipsi- and contra-lateral site was also investigated. Bovine oviducts collected from the slaughterhouse were classified into 4 groups: post- ovulatory (day 1-5), early-to-mid luteal (day 6-12), late luteal (day 13-18), and pre-ovulatory (day 19-21) phases. For each phase ipsi- and contra- lateral oviducts were identified according to ovulation side and further sub- divided into two separate regions, the ampulla and isthmus. Thereafter, the oviductal mucosa was recovered separately from ampulla and isthmus. For in vitro investigation of NOX enzymes mRNA expression, a primary oviductal cells culture was used. The cells were stimulated for 6h with physiological concentrations of E2 (10pg/ml), P4 (10ng/ml), AA (10µM) or PGE2 (0.25µM). Samples were collected for RNA isolation with intervals of 2 hours at time points 0h, 2h, 4h, or 6h of treatment. Cell cultures without hormonal treatment were used as control for each of the time points. For the first time NOX and their activation subunits were found expressed in oviductal mucosal cells in ampulla and isthmus of ipsi- and contra-lateral oviduct throughout the estrus cycle. Only DUOX2 was absent in bovine oviductal mucosa confirmed by detection of its mRNA in bovine endometrial cells. NOX1, NOX2 and DUOX1 showed non-estrous cycle-dependant expression pattern, while mRNA expression of NOX4 and NOX5 were estrous cycle-dependant. NOX4 and NOX5 showed distinct expression pattern: NOX4 mRNA was up-regulated during the pre- and post- ovulatory phase, while the level of NOX5 mRNA expression was increased after ovulation and during early-to-mid luteal phase. In addition, NOX5 mRNA has a significant regional expression during post-ovulatory phase: its mRNA is up- regulated in the isthmus of ipsi-lateral oviduct compared to ampulla. Furthermore, all mRNA of the NOX subunits (p22phox, p67phox, p47phox, p40phox) were continuously detected without any significant difference between the different regions of oviduct during the estrous cycle. These subunits seemed to be expressed equally between the different phases of the estrous cycle and showed a positive correlation with expression levels of NOX1, NOX2. Furthermore, NOX4 has a strong positive correlation with its activating subunits p22phox during the post-ovulatory phase. For the in vitro expression, all NOX enzyme components were detected in the untreated and treated primary oviductal cell cultures. E2 or P4 treatments resulted in an up-regulation of some NOX components, namely NOX2, p22phox and p47phox, while DUOX1 mRNA expression was up-regulated under P4 treatment and down-regulated by E2. One observation is that NOX5 mRNA was undetectable in untreated cells or treated cells during the whole experimental period. Generally, AA as well as PGE2 treatments showed no significant effects on the expression of NOX enzymes, although AA treatment significantly down-regulates mRNA expression of p67phox and p47phox while PGE2 induces up-regulation of p22phox and p47phox. The obtained expression pattern of NOX components during the estrous cycle pointed to NOX enzymes as a novel source for balanced ROS levels in the oviductal environment. The enzyme activity may be regulated by endocrine and/or local factors. Presence of NOX subunits with distinct expression pattern and its responses in cell culture could be point towards precise mechanisms to regulate NOX activities. Moreover, ROS was implicated in early reproductive events occurring in oviduct and may play important new roles in physiological and pathological effects in the female reproductive tract. This leads to the hypothesis that providing controlled levels of these molecules have benefits on oocyte maturation, spermatozoa function, fertilization and early embryo development in the cow.

  • Open Access English
    Authors: 
    Stefan Mebs; Ramona Kositzki; Jifu Duan; Leonie Kertess; Moritz Senger; Florian Wittkamp; Ulf-Peter Apfel; Thomas Happe; Sven T. Stripp; Martin Winkler; +1 more
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    [FeFe]-hydrogenases are superior hydrogen conversion catalysts. They bind a cofactor (H-cluster) comprising a four-iron and a diiron unit with three carbon monoxide (CO) and two cyanide (CN−) ligands. Hydrogen (H2) and oxygen (O2) binding at the H-cluster was studied in the C169A variant of [FeFe]-hydrogenase HYDA1, in comparison to the active oxidized (Hox) and CO-inhibited (Hox-CO) species in wildtype enzyme. 57Fe labeling of the diiron site was achieved by in vitro maturation with a synthetic cofactor analogue. Site-selective X-ray absorption, emission, and nuclear inelastic/forward scattering methods and infrared spectroscopy were combined with quantum chemical calculations to determine the molecular and electronic structure and vibrational dynamics of detected cofactor species. Hox reveals an apical vacancy at Fed in a [4Fe4S-2Fe]3 − complex with the net spin on Fed whereas Hox-CO shows an apical CN− at Fed in a [4Fe4S-2Fe(CO)]3 − complex with net spin sharing among Fep and Fed (proximal or distal iron ions in [2Fe]). At ambient O2 pressure, a novel H-cluster species (Hox-O2) accumulated in C169A, assigned to a [4Fe4S-2Fe(O2)]3 − complex with an apical superoxide (O2−) carrying the net spin bound at Fed. H2 exposure populated the two-electron reduced Hhyd species in C169A, assigned as a [(H)4Fe4S-2Fe(H)]3 − complex with the net spin on the reduced cubane, an apical hydride at Fed, and a proton at a cysteine ligand. Hox-O2 and Hhyd are stabilized by impaired O2- protonation or proton release after H2 cleavage due to interruption of the proton path towards and out of the active site.

  • Open Access German
    Authors: 
    Wittchen, Silke;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    Tragende Rattenweibchen wurden in drei Gruppen aufgeteilt. Eine Kontrollgruppe blieb ohne Behandlung und zwei Gruppen wurden mit Spironolacton (Trächtigkeitstag 10 bzw. 15 mit je 2 x 20mg/kg KGW in achtstündigem Abstand) behandelt. Bei den Jungtieren wurden folgende Untersuchungen zur Beurteilung der Entwicklung durchgeführt: Einzelgewichte der Postnataltage 1-21, Zeitpunkt der Augenöffnung, des Zahndurchbruchs und der Fellentwicklung sowie bei den männlichen Nachkommen der Zeitpunkt des Hodenabstiegs. Es tritt keine Auffälligkeit hinsichtliche der postnatalen Entwickung auf. Die männlichen Nachkommen wurden in Gruppengrößen von 17 Tieren zu drei Zeitpunkten (Postnataltag 65, 100 und 130) getötet und untersucht. Zur Beurteilung der Funktionalität der Hoden und der Fertilität wurden folgende Untersuchungen vorgenommen: Gewichte der Hoden und Nebenhoden, Anzahl der Spermatiden und Spermien, Spermienmorphologie und Enzymhistochemie. Zusätzlich wurde je eine Untersuchungsgruppe vor dem Untersuchungszeitpunkt mit unbehandelten weiblichen Ratten zu Erzeugung einer F2 Generation verpaart. Unterschied sich die Spermatidenanzahl signifikant, so war sie stets in der Expositionsgruppe, im Vergleich zur Kontrollgruppe, geringer. Auch bei der Spermienmorphologie fanden sich in den Expositionsgruppen mehr abnorme Formen. Die stichprobenartig durchgeführte Beurteilung der Enzymaktivität der Leydigzellen war in den Expositionsgruppen z.T. deutlich geringer als bei der Kontrollgruppe. Die Daten der F2 Generation waren unauffällig. Die therapeutisch eingesetzte Substanz Spironolacton zeigt eine Störung der Funktion der Hoden. Tree groups of pregnant femal rats were formed: a control group and two groups treated with spironolactone (twice 20mg/kg BW at an eight-hour interval on the 10th or 15th day of gestation). The stage of development of the offspring was evaluated on the basis of the following criteria: individual body weight from the 1st to 21st day of life, time of eye opening, time of eruption of teeth, time of fur development and - with male offspring - time of decline of the testes. A change in postnatal development caused by this substance was not observed. The male offspring were killed and examined in groups of 17 animals at three different dates (65th, 100th and 130th day of life, respectively). In order to evaluate the function of the testes and the fertility, testes and epididymides were weighed, the number of spermatids and sperms was counted and the morphology of sperms and histological enzyme chemistry were checked. In addition, prior to the examination, some animals of each group were mated with untreated female rats to create a F2 generation. In those cases where the number of spermatides significantly differed, it was lower in the test groups than in the control group. The sperms morphology data of the test groups were worse in the same manner. The random testing of the enzyme activity of the Leydig cells showed in some cases far worse results in the test groups than in the control group. The data from the F2 generation were unconspicuous. Spironolactone adversely affects the function of the testes. wittchen.pdf

  • Publication . Other literature type . Doctoral thesis . 2019
    Open Access German
    Authors: 
    Lehner, Lukas Johannes;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    Hintergrund: In den letzten Jahren wurden die Allokationsrichtlinien für die Nierentransplantation der nationalen und internationalen Transplantationsgesellschaften wiederholt angepasst, um dem wachsenden Organmangel zu begegnen. Die diversen Strategien unterscheiden sich jedoch deutlich. In den USA wurde 2014 der „Kidney Donor Profile Index“ (KDPI) zur Einschätzung der Nierenorganspenderqualität eingeführt, um das Spender-Empfängerverhältnis zu verbessern. Hierdurch sollen Empfänger mit niedrigem Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko Spendernieren mit höherer Qualität erhalten, um so die Langzeitergebnisse zu optimieren. In der Eurotransplant-Region erfolgt die Allokation nach chronologischen, immunologischen und geographischen Merkmalen altersangepasst für Empfänger <65 Jahre im Eurotransplant Kidney Allokation System (ETKAS) sowie für Empfänger ≥65 Jahre im Eurotransplant Senior Programm (ESP). Der KDPI stellt ein innovatives prognostisches Modell dar. Jedoch müssen die Auswirkungen dieser neuartigen Strategie auf die Langzeitergebnisse nach Nierentransplantation und die überregionale Anwendbarkeit dieser Maßnahme noch evaluiert und überprüft werden. Methoden: In dieser retrospektiven Zentrumsanalyse wurde der KDPI von 987 erwachsenen Nierentransplantationen in den Jahren 1991-2014 erhoben. Die Ergebnisse wurden analysiert und mit den Daten des amerikanischen „Organ Procurement and Transplantation Network“ (OPTN) verglichen. Ergebnisse: Der mediane KDPI unserer gesamten Kohorte betrug 66%. Der Anteil der >85% KDPI Nieren war im Vergleich zur U.S. Kohorte höher (32.3% versus 9.2%). Von den älteren Patienten (≥65 Jahre), die mehrheitlich innerhalb des Eurotransplant Senior Programmes allokiert wurden, erhielten 62% Nieren mit eine KDPI >95%. Das Transplantatüberleben zensiert für Tod nach 10 Jahren betrug 70.5%. Die Empfänger von >85% KDPI Nieren waren signifikant älter, hatten eine höhere Mortalität, zeigten ein schlechteres Transplantatüberleben und eine niedrigere berechnete glomeruläre Filtrationsrate (eGFR). Die Patienten, die eine ≥99% KDPI Niere erhielten, zeigten mit 72.9% ein akzeptables 5-Jahres Transplantatüberleben zensiert für Tod. Die 5-Jahres Rate für lebende Patienten mit einer funktionierenden Niere übertraf die Ergebnisse aus den OPTN-Daten über das gesamte KDPI Spektrum, obwohl der Anteil an älteren Patienten in unserer Kohorte höher war. In der multivariaten Analyse erwies sich der KDPI als unabhängiger Risikofaktor für Transplantatverlust (Risikoquotient 1.14/10%, p<0.001), obwohl die C-Statistik von 0.62 auf eine limitierte Aussagekraft für individuelle Patienten hinweist. Zusammenfassung: Die Studie zeigt die Anwendbarkeit des KDPI als potentiell nützliche Erfassungsmethode der Nierenspenderqualität auch in einer europäischen Kohorte. Jedoch schränkt der moderate Wert der C-Statistik die prognostische Aussagekraft für den einzelnen Patienten ein. Darüber hinaus zeigt unsere Studie selbst für Nieren mit sehr hohem KDPI akzeptable Ergebnisse, im Gegensatz zu Nieren mit vergleichbarem KDPI in den USA. Background: Recently national and international kidney transplant societies revised their allocation policies to counteract global organ shortage. However, the diverse strategies differ considerably. In 2014 the Kidney Donor Profile Index (KDPI) was implemented in the new U.S. kidney allocation system to refine donor kidney quality evaluation. Thereby, recipients with low predicted mortality and morbidity receive organs of higher quality to optimize long-term outcomes. In the Eurotransplant region organs are allocated by chronologic, immunologic and geographic characteristics as well as matched by age for recipients <65 years of age within the Eurotransplant Kidney Allocation System (ETKAS) and for recipients ≥65 years within the Eurotransplant Senior Program (ESP). The KDPI is an innovative prognostic model, but cross-regional applicability and potential impact on long-term outcomes need to be evaluated. Methods: In this retrospective single center study we assessed the KDPI of 987 adult kidney transplants from 1991-2014. Outcomes were analyzed and compared to Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) data. Results: Overall the median KDPI in our cohort was 66%. The proportion of high KDPI kidneys >85% in our cohort was higher than in the US cohort (32.3% vs. 9.2%). Kidneys for elderly patients ≥65 years were in majority allocated within the ESP, where 62% of the elderly recipients received a kidney with a KDPI >95%. The death-censored graft survival 10 years post-transplant was 70.5%. Recipients of higher KDPI kidneys (>85%) were significantly older and had higher mortality, poorer graft survival and lower eGFR. Recipients of kidneys with a KDPI of ≥99% showed an acceptable graft survival rate censored for death of 72.9%.The rate of living with functioning graft in our cohort at 5 years post-transplant exceeded the matched OPTN US data, despite a higher proportion of elderly patients. Multivariate analysis demonstrated KDPI as an independent risk factor predicting graft loss (HR 1.14 per 10%, p<0.001). However, c-statistics of 0.62 indicated limited prediction ability for individual cases. Conclusion: The study demonstrated the applicability of the KDPI in a European cohort as a potentially useful tool to assess donor quality. However, moderate c-statistic values limit its use to predict outcomes in the individual case. Moreover, long-term outcomes of very high KDPI kidneys were acceptable in our cohort and exceeded the US results.

  • Publication . Other literature type . 2010
    Open Access English
    Authors: 
    Korte, Stefanie; Jörgens, Helge;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    While processes of policy change have received great scholarly attention, policy dismantling as a specific type of change has not yet been thoroughly studied. This might be due to low empirical visibility. Although policy dismantling has been rare in environmental policy, it is getting more relevant as environmental legislation tightens and places increasing burdens on polluting industries. This got obvious in the United States during the Bush Presidency where several attempts to dismantle environmental programs occurred. In order to improve our understanding about the circumstances under which environmental policies get dismantled, we analyze the case of the New Source Review (NSR). The NSR requires industries to install modern pollution control technologies in stationary sources of air pollution like coal fired power plants and refineries. NSR regulatory provisions require these sources to install pollution control when they expand capacities and increase emission levels. Between 2001 and 2007 several attempts to weaken the regulatory stringency of this program occurred. The Bush Administration proposed both legislative and as rule changes which dismantled the regulatory stringency of the Clean Air Act. The analysis of actors’ motivations to dismantle environmental regulations as well as institutional constraints limiting and/or impeding dismantling will improve our theoretical and empirical understanding of dismantling processes. By looking at NSR dismantling pressures and processes we examine under which conditions political actors engage in the dismantling of environmental policies and what factors influence the success of dismantling attempts.

  • Open Access German
    Authors: 
    Neumann, Friederike;
    Publisher: Freie Universität Berlin
    Country: Germany

    Die Aktivierung kortikaler Netzwerke nach Reizung des Motorkortex (M1) durch Einzelpuls TMS wurde durch verschiedene Methoden der funktionellen Bildgebung (funktionelle Kernspintomographie, funktionelle Positron Emissions Tomographie) nachgewiesen. Dabei konnte anhand der hämodynamischen Antwort dargestellt werden, dass TMS nicht nur im primären Motorkortex, dem Fokus der Stimulation, Aktivitätsänderungen hervorruft, sondern einen Einfluss auf die damit verbundenen kortikalen und subkortikalen Areale ausübt. Im Gegensatz zu den relativ einheitlichen Ergebnissen bei der Aktivierung konnektiver Areale, sind die Ergebnisse zur Antwort in M1 - also am Ort der primären Stimulation - widersprüchlich: Es wird sowohl ein Anstieg (Aktivierung) als auch einen Abfall (Deaktivierung) des rCBF berichtet. Zudem gibt es Arbeiten, die gar keine hämodynamischen Veränderungen nachweisen. Es konnte in der vorliegenden Arbeit gezeigt werden, dass überschwellige Einzelpuls-TMS im primär stimulierten Areal eine vaskuläre Antwort erzeugt, die dem Muster einer „physiologischen“ funktionellen Aktivierung des Motorkortex entspricht. Schwellige Stimulation hingegen führte zu keiner signifikanten Oxygenierungsänderung im stimulierten Areal. Diese Ergebnisse stehen im Einklang mit der Literatur, in der sich ab Intensitäten ≥110% RMT einheitlich ein rCBF-Anstieg findet, der sich unterhalb dieser Grenze nur unzuverlässig (in weniger als 50% der Studien über M1, siehe Abbildung 13) nachweisen lässt. Im Vergleich der verschiedenen in der Literatur berichteten Ergebnisse fällt weiterhin auf, dass auch innerhalb einer Intensität unterschiedliche rCBF- Änderungen auftreten, die sich nicht immer durch die Unterschiede in den externen Stimulationsparametern erklären lassen. Dies weist auf die Bedeutung weiterer Faktoren für den Effekt der Stimulation hin, welche als kontextsensitive Modulatoren des efferenten Signals eingeordnet werden können. Ein Beispiel hierfür ist das Maß der kortikalen Grundaktivität, messbar z.B. durch MEPs. In der vorliegenden Studie wurde zum ersten Mal das motorisch- evozierte Potential simultan mit einer funktionellen Bildgebungsmethode (funktionelle Nahinfrarot-Spektroskopie) aufgezeichnet und beides miteinander korreliert. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigen, dass auch bei überschwelliger Stimulation nur im Zusammenhang mit großen MEP-Amplituden signifikante hämodynamische Änderungen auftreten. Dies beleuchtet die entscheidende Rolle der bei Stimulation vorhandenen kortikalen Aktivität für das Maß der erzeugten neuronalen und damit auch hämodynamischen Aktivierung. Es erscheint aufgrund unserer Ergebnisse wichtig, in zukünftigen Studien nicht allein die Intensität der Stimulation sondern auch detailliertere Angaben zur Efferenz berichten. In the last years a variety of studies using functional imagery (fMRI, PET) could show neuronal activation patterns due to single pulse TMS of the motor cortex (M1). At this, hemodynamic response has not only been detected at the site of stimulation itself (M1) but also in remote cortical and subcortical areas connected with the motor cortex. In contrast to the rather consistent results regarding the acitvation of the connected areas, the findings under the coil are somewhat contradictory: Both an increase (activation) and a decrease (deactivation) of the regional cerebral bloodflow (rCBF) have been reported. Other studies could not find any hemodynamic changes at all. In the present study we could show that a suprathreshold stimulus elicits a neuovascular response pattern under the coil that is similar to the changes during "physiological" functional acitvation of the motor cortex. Threshold stimulation, on the other hand, does not induce any significant hemodynamic changes in the stimulated area. These findings are in line with the literature where increases of rCBF are consistently to be found at intensities ≥110% of the resting motor threshold (RMT) but only in 50% of the studies stimulating M1 with threshold or subthreshold intesities. Another striking point regarding literature is, that even studies using the same stimulation paradigm report different rCBF-changes. In those cases, extern stimulation parameters are not sufficient to explain the differing results. This draws attention to the meaning of other context-sensitive modulators on the effect of the stimulation. One example is the cortical excitability which can be measured as motor-evoced potential (MEPs). In the present study, for the first time, MEPs have been recorded simultaneously with functional imagery (Near-infrared spectroscopy). Correlating the data with one another, we could show that, even at suprathreshold TMS, significant hemodynamic responses only occur in connection with high MEP-amplitudes. These findings highlight the important impact of the cortical activation level during the stimulation on the induced neuronal and thus hemodynamical acitivation. According to our results, it seems crucial for further studies not only to report variations of the stimulus-intensity but also to give detailed information about the induced cortico-spinal efferencies.

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