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Avec l’accélération de la production narrative au vingt-et-unième siècle, ainsi que les tentatives d’appropriation des moyens de production et des mythes collectifs par le marché, il y a lieu de questionner l’effet des nouveaux mythes sur la psyché humaine. L’ingestion persistante et soutenue de récits infusés de symboles capitalistes produit une mutation de la subjectivité humaine, dans un mouvement vers une certaine homogénéité. Par une relecture de la Poétique d’Aristote, la première section de cette thèse propose une vision politique de la catharsis, qui théorise le récepteur de toute narration comme programmable et pouvant être guidé vers des attitudes et des postures. Cette conception mène directement à une définition machinique du récit et la notion d’asservissement machinique, qui conçoit la subjectivité humaine comme engagée dans des processus de connectivité où elle perd certains fragments de son unicité. La troisième foulée de cette thèse théorise la société de contrôle de Deleuze et ses héritiers conceptuels, le capitalisme de surveillance et l’ectosubjectivité. Ces deux notions tentent de percevoir le régime de pouvoir du vingt-et-unième siècle, fondé sur les données personnelles et la standardisation de la psyché humaine. Finalement, le quatrième et dernier chapitre de cette recherche se penche sur la notion de vérité telle que décrite par Michel Foucault dans Le Courage de la Vérité. Dans la notion Grecque, et particulièrement son développement platonicien, de parrhēsia, Foucault identifie l’homogénéité d’une vérité basée sur une hiérarchie éthique, et son renversement par les Cyniques en animalité assumée qui ouvre de nouveaux territoires d’existence et de vérité. En somme, ce renversement nous permet de concevoir ce que serait une existence libre, hors d’un régime de vérité qui désubjective et rend homogène. With the acceleration of narrative production in the twenty-first century, as well as the attempted appropriation of means of production and collective myths by market economy, there is an increasing need to question the effect of these new myths on the human psyche. The persistent and sustained ingestion of narratives infused with capitalist symbols produces a transformation of subjectivity, which mutates from unicity to increased standardization. Through a rereading of Aristotle’s Poetics, the first section of this thesis offers a political conception of catharsis that theorizes the receiver of narratives as programmable and guidable towards attitudes and postures. This conception leads directly to a machinic definition of the narrative and the concept of machinic enslavement. These concepts conceive of human subjectivity as engaged in processes of networking where it loses fragments of its unicity. The third chapter of this thesis theorizes Deleuze's society of control and its conceptual successors, surveillance capitalism and ectosubjectivity. Both these concepts attempt to theorize the reigning regime of power of the twenty-first century, based on personal data and the standardization of the human psyche. Finally, the fourth and final chapter of this research analyzes the notion of truth as described by Michel Foucault in The Courage of Truth. In the Greek notion of parrhēsia, and especially in its platonic development, Foucault identifies the homogeneity of a truth system based on a hierarchization of ethics. The reversal of this system by the Cynics into an assumed bestiality is crucial to this thesis as it opens new territories of existence and truth. In sum, the Cynic reversal permits us to conceive of a free existence, outside of a regime of truth that desubjectivates and homogenizes.

20 à 57 % des victimes d'un accident vasculaire cérébral (AVC) sont diagnostiqués aves des déficits visuels qui réduisent considérablement leur qualité de vie. Parmi les cas extrêmes de déficits visuels, nous retrouvons les cécités corticales (CC) qui se manifestent lorsque la région visuelle primaire (V1) est atteinte. Jusqu'à présent, il n'existe aucune approche permettant d'induire la restauration visuelle des fonctions et, dans la plupart des cas, la plasticité est insuffisante pour permettre une récupération spontanée. Par conséquent, alors que la perte de la vue est considérée comme permanente, des fonctions inconscientes mais importantes, connues sous le nom de vision aveugle (blindsight), pourraient être utiles pour les stratégies de réhabilitation visuelle, ce qui suscite un vif intérêt dans le domaine des neurosciences cognitives. La vision aveugle est un phénomène rare qui dépeint une dissociation entre la performance et la conscience, principalement étudiée dans des études de cas. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous avons abordé plusieurs questions concernant notre compréhension de la vision aveugle. Comme nous le soutenons, une telle compréhension pourrait avoir une influence significative sur la réhabilitation clinique des patients souffrant de CC. Par conséquent, nous proposons une stratégie unique pour la réhabilitation visuelle qui utilise les principes du jeu vidéo pour cibler et potentialiser les mécanismes neuronaux dans le cadre de l'espace de travail neuronal global, qui est expliqué théoriquement dans l'étude 1 et décrit méthodologiquement dans l'étude 5. En d'autres termes, nous proposons que les études de cas, en conjonction avec des critères méthodologiques améliorés, puissent identifier les substrats neuronaux qui soutiennent la vision aveugle et inconsciente. Ainsi, le travail de cette thèse a fourni trois expériences empiriques (études 2, 3 et 4) en utilisant de nouveaux standards dans l'analyse électrophysiologique qui décrivent les cas de patients SJ présentant une cécité pour les scènes complexes naturelles affectives et ML présentant une cécité pour les stimuli de mouvement. Dans les études 2 et 3, nous avons donc sondé les substrats neuronaux sous-corticaux et corticaux soutenant la cécité affective de SJ en utilisant la MEG et nous avons comparé ces corrélats à sa perception consciente. L’étude 4 nous a permis de caractériser les substrats de la détection automatique des changements en l'absence de conscience visuelle, mesurée par la négativité de discordance (en anglais visual mismatch negativity : vMMN) chez ML et dans un groupe neurotypique. Nous concluons en proposant la vMMN comme biomarqueur neuronal du traitement inconscient dans la vision normale et altérée indépendante des évaluations comportementales. Grâce à ces procédures, nous avons pu aborder certains débats ouverts dans la littérature sur la vision aveugle et sonder l'existence de voies neurales secondaires soutenant le comportement inconscient. En conclusion, cette thèse propose de combiner les perspectives empiriques et cliniques en utilisant des avancées méthodologiques et de nouvelles méthodes pour comprendre et cibler les substrats neurophysiologiques sous-jacents à la vision aveugle. Il est important de noter que le cadre offert par cette thèse de doctorat pourrait aider les études futures à construire des outils thérapeutiques ciblés efficaces et des stratégies de réhabilitation multimodale. 20 to 57% of victims of a cerebrovascular accident (CVA) develop visual deficits that considerably reduce their quality of life. Among the extreme cases of visual deficits, we find cortical blindness (CC) which manifests when the primary visual region (V1) is affected. Until now, there is no approach that induces restoration of visual function and in most cases, plasticity is insufficient to allow spontaneous recovery. Therefore, while sight loss is considered permanent, unconscious yet important functions, known as blindsight, could be of use for visual rehabilitation strategies raising strong interest in cognitive neurosciences. Blindsight is a rare phenomenon that portrays a dissociation between performance and consciousness mainly investigated in case reports. In the first chapter of this thesis, we’ve addressed multiple issues about our comprehension of blindsight and conscious perception. As we argue, such understanding might have a significant influence on clinical rehabilitation patients suffering from CB. Therefore, we propose a unique strategy for visual rehabilitation that uses video game principles to target and potentiate neural mechanisms within the global neuronal workspace framework, which is theoretically explained in study 1 and methodologically described in study 5. In other words, we propose that case reports, in conjunction with improved methodological criteria, might identify the neural substrates that support blindsight and unconscious processing. Thus, the work in this Ph.D. work provided three empirical experiments (studies 2, 3, and 4) that used new standards in electrophysiological analyses as they describe the cases of patients SJ presenting blindsight for affective natural complex scenes and ML presenting blindsight for motion stimuli. In studies 2 and 3, we probed the subcortical and cortical neural substrates supporting SJ’s affective blindsight using MEG as we compared these unconscious correlates to his conscious perception. Study 4 characterizes the substrates of automatic detection of changes in the absence of visual awareness as measured by the visual mismatch negativity (vMMN) in ML and a neurotypical group. We conclude by proposing the vMMN as a neural biomarker of unconscious processing in normal and altered vision independent of behavioral assessments. As a result of these procedures, we were able to address certain open debates in the blindsight literature and probe the existence of secondary neural pathways supporting unconscious behavior. In conclusion, this thesis proposes to combine empirical and clinical perspectives by using methodological advances and novel methods to understand and target the neurophysiological substrates underlying blindsight. Importantly, the framework offered by this doctoral dissertation might help future studies build efficient targeted therapeutic tools and multimodal rehabilitation training.

Il est difficile d'imaginer des entreprises modernes sans analyse, c'est une tendance dans les entreprises modernes, même les petites entreprises et les entrepreneurs individuels commencent à utiliser des outils d'analyse d'une manière ou d'une autre pour leur entreprise. Pas étonnant qu'il existe un grand nombre d'outils différents pour les différents domaines, ils varient dans le but de simples statistiques d'amis et de visites pour votre page Facebook à grands et sophistiqués dans le cas des systèmes conçus pour les grandes entreprises, ils pourraient être shareware ou payés. Parfois, vous devez passer une formation spéciale, être un spécialiste certifiés, ou même avoir un diplôme afin d'être en mesure d'utiliser l'outil d'analyse. D'autres outils offrent une interface d’utilisateur simple, avec des tableaux de bord, pour satisfaire leur compréhension d’information pour tous ceux qui les ont vus pour la première fois. Ce travail sera consacré aux outils d'analyse Web. Quoi qu'il en soit pour tous ceux qui pensent à utiliser l'analyse pour ses propres besoins se pose une question: "quel outil doit je utiliser, qui convient à mes besoins, et comment payer moins et obtenir un gain maximum". Dans ce travail je vais essayer de donner une réponse sur cette question en proposant le système de recommandation pour les outils analytiques web –WARES, qui aideront l'utilisateur avec cette tâche "simple". Le système WARES utilise l'approche hybride, mais surtout, utilise des techniques basées sur le contenu pour faire des suggestions. Le système utilise certains ratings initiaux faites par utilisateur, comme entrée, pour résoudre le problème du “démarrage à froid”, offrant la meilleure solution possible en fonction des besoins des utilisateurs. Le besoin de consultations coûteuses avec des experts ou de passer beaucoup d'heures sur Internet, en essayant de trouver le bon outil. Le système lui–même devrait effectuer une recherche en ligne en utilisant certaines données préalablement mises en cache dans la base de données hors ligne, représentée comme une ontologie d'outils analytiques web existants extraits lors de la recherche en ligne précédente. It is hard to imagine modern business without analytics; it is a trend in modern business, even small companies and individual entrepreneurs start using analytics tools, in one way or another, for their business. Not surprising that there exist many different tools for different domains, they vary in purpose from simple friends and visits statistic for your Facebook page, to big and sophisticated systems designed for the big corporations, they could be free or paid. Sometimes you need to pass special training, be a certified specialist, or even have a degree to be able to use analytics tool, other tools offers simple user interface with dashboards for easy understanding and availability for everyone who saw them for the first time. Anyway, for everyone who is thinking about using analytics for his/her own needs stands a question: “what tool should I use, which one suits my needs and how to pay less and get maximum gain”. In this work, I will try to give an answer to this question by proposing a recommender tool, which will help the user with this “simple task”. This paper is devoted to the creation of WARES, as reduction from Web Analytics REcommender System. Proposed recommender system uses hybrid approach, but mostly, utilize content–based techniques for making suggestions, while using some user’s ratings as an input for “cold start” search. System produces recommendations depending on user’s needs, also allowing quick adjustments in selection without need of expensive consultations with experts or spending lots of hours for Internet search, trying to find out the right tool. The system itself should perform as an online search using some pre–cached data in offline database, represented as an ontology of existing web analytics tools, extracted during the previous online search.

The present thesis analyses the ideas of four works for various orchestral ensembles, all united by the concept of the four elements of nature: earth, water, fire, and air. This includes a brief consideration of what meaning has been attached to the idea of the elements in culture in general and in music in particular; a review of the qualitative change in the approach to the idea of the elements which occurred at the turn of the twentieth century in the works of composers such as Debussy, Scriabin, and Stravinsky; and an analysis of musical works with conclusions. Although the idea of the elements has been considered thoroughly in the history of human thought, the application of this idea to music has been clearly underestimated. At its deepest level, both the idea of the elements in its universal meaning and musical creativity per se express the dynamic aspect of being and unity in diversity. To my knowledge, this connection has never been observed, which is why this connection can be considered as a hypothesis of the present thesis. Since this doctoral project encompasses seven works exploring the same theme, it would be only logical to use a multi-faceted presentation of the idea of the elements and its multifarious expression by a variety of means. This is the main purpose of the present project. The selection of four out of the seven works for analysis is further explained in the main body of the dissertation. The four works under consideration are On a Russian Theme for symphony orchestra, Zodiac Signs for chamber orchestra, Mount Fuji for two pianos and orchestra, and Que Dieu Soit for choir, organ, and oboe. Together the four works constitute a kind of cycle despite the variety of genres and performing groups. In each piece, one of the four elements assumes a dominant position, although the elements are presented differently in each of the works. In On a Russian Theme, earth is in the foreground; in Zodiac Signs, it is water; in Mount Fuji, fire; and in Que Dieu Soit, air. The particularity of the present analysis is the emphasis laid on the expression of the elements by musical means and their unity as far as artistic imagery is concerned. La présente recherche développe le projet d’écrive quatre compositions pour différents groupes d’instruments réunies autour de l’idée des quatre éléments (terre, eau, feu, air). La recherche comprend : une courte description de l’idée même de ces éléments dans la culture en général et en musique en particulier; l’éclairage du brusque changement au début du vingtième siècle présentant tout une autre approche, avec de grands compositeurs comme Debussy, Scriabine et Stravinsky; la partie principale avec l’analyse des œuvres musicales et les conclusions. Bien que la portée de l’idée même des éléments ait été estimée à sa juste valeur, son rôle dans la musique n’a jamais été suffisamment évalué. L’idée des éléments et la création de la musique expriment un aspect dynamique de l’être et le principe de l’unité dans la diversité. A ma connaissance un pareil rapprochement n'a encore jamais été signalé, ce qui permet de le considérer comme l’hypothèse de ladite recherche. Comme les compositions de mon doctorat comptent sept œuvres unies par le même sujet, on peut parler de différentes manifestations de l’idée des éléments et de la diversité des moyens. Telle est la valeur principale de la recherche. Quatre œuvres analysées – « On a Russian Theme » pour orchestre symphonique, « Zodiac Signs » pour orchestre de chambre, « Mount Fuji » pour deux pianos et orchestre, « Que Dieu Soit » pour chœur, orgue et hautbois - présentent une sorte de cycle malgré la différence de genres et d’instruments. Bien que les quatre éléments soient présents différemment dans chaque œuvre, un unique élément domine dans chacune : la terre dans « Sur un Thème Russe », l’eau dans « Signes de Zodiac », le feu dans « Fuji », l’air dans « Que Dieu Soit ». La particularité de l’analyse est l’accent porté sur l’expression des éléments par les moyens de la musique. C’est tout d’abord l’orchestration et la texture ainsi que l’harmonie, la mélodie, le contrepoint et la forme. La version intégrale de ce mémoire est disponible uniquement pour consultation individuelle à la Bibliothèque de musique de l’Université de Montréal (http://www.bib.umontreal.ca/MU).

Dip-coating allows nanostructured block copolymer (BCP) thin film fabrication in a fast and facile one-step process. It can also be coupled with external controls, such as illumination. Herein, we expose several design principles that enable photocontrol of the nanostructured surface pattern and thickness of supramolecular BCP thin films. This is done using a polystyrene–poly(4-vinylpyridine) (PS-P4VP) BCP and two hydroxy-functionalized small-molecule (SM) azo derivatives that have different photochemical characteristics and that hydrogen bond to the P4VP block. We show how the film preparation concept provides tunability through the chemical structure of the photoactive SM, the relative amount of SM in the dip-coating solution, and the choice of solvent. It was found that the film thickness and SM uptake in the films are increased by illumination when THF is used but are unchanged when toluene is used as solvent, which is attributed to an optical heating effect observable with volatile solvents. The photocontrol of surface patterns is a result of photoinduced changes in the effective volume fraction of the P4VP+SM phase, which is increased by a greater volume of cis isomers, by higher SM uptake (using THF), and by more trans–cis–trans cycling for systems with shorter cis lifetime. The extent of photoinduced change can also be increased by higher molecular mobility due to more flexible SMs, lower BCP molecular weight, and nonmicellar or softer micellar solutions.

Le long voyage de la technologie a totalement changé la vie des gens : les humains ont marché sur la lune, les rovers1 découvrent Mars, les ordinateurs sont une partie inséparable de nos vies et dans le domaine de la santé, il y a des traitements pour beaucoup de maladies et l’espérance de vie a été significativement accrue. En plus, les scientifiques ont étudié les émotions humaines et ont essayé de les détecter en se basant sur differents paramètres tels que l'expression faciale, la parole et l'intonation, la réponse électrique et la communication verbale. Ces méthodes fonctionnent sur la base de l'effet des émotions humaines sur le corps et le comportement, mais l'émotion n'est pas le seul paramètre qui affecte le corps et les attitudes des gens. De plus, les personnes pourraient faire semblant, cacher leurs émotions et contrôler leurs réactions. En plus, les personnes ayant une limitation physique réduiront la précision de la reconnaissance correcte des émotions. Les chercheurs ont trouvé une relation directe entre les émotions et les activités cérébrales, les gens ou les limitations physiques ne pourront pas réduire la certitude de l'émotion détectée. Nous avons utilisé les EEG (électroencéphalogramme) pour créer un outil appelé Emotimap, qui détecte les émotions actuelles, surveille l'évolution émotionnelle en temps réel, et détecte également l'émotion générale. L'émotion actuelle est ressentie de façon brève et forte par rapport à des facteurs émotionnels et l’émotion générale est celle qui engage les gens pendant une longue période. Emotimap utilise des formules pour calculer l'Arousal et la Valence des personnes, puis ignore les sensations non stabilisées et cartographie le résultat sur les deux dimensions du diagramme de Circumplex de Russel pour détecter les émotions. Nous avons demandé à 20 personnes de participer à une expérimentation dans laquelle ils sont confrontés à différents facteurs émotionnels dans une réalité virtuelle (RV) isolée pour observer et sauvegarder l'information du facteur émotionnel et de leurs réactions. Les résultats montrent que les participants ont ressenti exactement ce qui était attendu avec le taux de 37,73% lorsque la distance métrique est seulement 1,55%, la distance métrique étant la proximité du ressenti et de l’émotion attendue (un plus petit nombre montre la plus grande similitude). La comparaison des différentes formules montre que les équations les plus similaires sont des formules avec le même nombre de capteurs utilisant avec 𝛽 et 𝛽low le taux de 40% de similarité, avec une distance métrique entre 20% à 60%. La raison est que certaines équations détectent les émotions plus tôt et d'autres forment des pics d’amplitude plus grands. En détail, les relations mathématiques avec 𝛽high détectent une émotion un peu plus tôt que les équations avec 𝛽low. De plus, les formules avec douze capteurs suivent les changements très faibles d’amplitude des EEG, les formules avec quatre capteurs sont plus sensibles dans les pics, et les formules avec deux capteurs sont les plus sensibles. La comparaison de la similarité des réactions des participants avec la similarité des caractéristiques basées sur le test Big 5 montre que l'effet de la mémoire est plus fort que l'effet de leur caractéristiques. En analysant les résultats, Emotionap a pu détecter avec succès l'émotion générale du participant avec un taux de 95%. The long journey of technology has totally changed human’s life: human stepped on the moon, Mars rovers2 are discovering the Mars, computers are one inseparable part of our lives and in the health section, people live longer, there are treatments for lots of sicknesses. Also, scientists have studied human’s emotion and tried to detect their emotions based on different parameters such as facial expression, speech and intonation, electrical response, verbal communication. These methods work based on the effect of human emotions on body and behavior, but the emotion is not the only parameter that effect on body and attitudes of people. Additionally, people could pretend, hide their emotions and control their body and reactions, also, people with a limit on their body movement will reduce the accuracy of correct recognition of emotion. Researchers found a direct relation between emotions and brain activities, people or limit in body movement could not reduce the certainty of detected emotion. We used EEG (Electroencephalogram) to create a tool called Emotimap that detects current emotion, monitor emotional evolution in real-time, also detects the general emotion. Current emotion is brief and strong, emotions that people feel again any emotional factor and general emotion is the emotion that engages people for a long time. Emotimap uses formulas to calculate the Arousal and Valence of people then ignore unstabled feels and maps the result on the two dimensions Russel’s Circumplex diagram to detect the emotions. We asked 20 people to participate in an experimentation in which they faced up with different emotional factors in an isolated Virtual Reality (VR) to observe and save the information of emotional factor and their reactions. The results show participants have felt exactly what was expected with the rate of 37.73% when the metric distance is just 1.55%, metric distance is the proximity of felt and expected emotions (smaller number shows the more similarity). Comparing different formulas shows the most similar equations goes to formulas with the same number of sensors using 𝛽 and 𝛽low with the rate of 40% of similarity, with metric distance in range of 20% to 60%. This is because some equations detect emotions sooner and some others are more strong in picks amplitude. In detaile, equation with 𝛽high detects an emotion a little bit sooner then a equation with 𝛽low, also, formulas with twelve sensors chase the EEG amplitude changes very weak when equation with four sensors are more sensible in picks, and the formulas with two sensors are the most sensible. Comparing the similarity of the participant reactions with their similarity of charactristics based on Big 5 test shows that the effect of memories is more stronger than the effect of their charactristic. Analysing the result shows Emotionap could successfully detect general emotion of participant with the rate of 95%.

La sénescence cellulaire est une barrière à la progression tumorale qui est contournée par les cellules cancéreuses. Elle se met en place suivant différents événements tels que l’activation constante d’oncogènes comme H-RAS et correspond à un arrêt stable du cycle cellulaire. Un autre aspect des cellules sénescentes est la dégradation spécifique des protéines impliquées dans la régulation du cycle cellulaire, la biogenèse des ribosomes, l’homéostasie mitochondriale et le métabolisme cellulaire. Dans cette étude, nous voulions identifier quelles sont les contributions de la dégradation des protéines spécifiques à l’homéostasie mitochondriale, au métabolisme cellulaire ainsi qu’à la biogenèse des ribosomes. De plus, nous voulons voir comment la dégradation des protéines impliquées dans ces voies affecte la sénescence cellulaire. Afin de répondre à ces questions, nous avons divisé nos travaux en 2 parties. La première s’est concentrée sur les ribosomes et les altérations de la biogenèse ribosomale dans la sénescence. La deuxième partie s’est focalisée sur la contribution de la dégradation des protéines importantes pour le métabolisme cellulaire et l’homéostasie mitochondriale. Premièrement, nous avons identifié que la mise en place de la sénescence s’accompagne d’une désynchronisation de la biogenèse des ribosomes. Plus précisément, certains ARNr sont moins transcrits alors que la transcription de certaines protéiques ribosomiques n’est pas altérée. Ceci entraîne un déséquilibre entre la quantité des protéines ribosomiques et celle des ARN ribosomiques. Il provoque l’accumulation de ribo protéines en dehors des ribosomes. Ces protéines acquièrent en conséquence de nouvelles fonctions. Nous avons identifié RPL29 comme une ribo protéine libre du ribosome. Elle est accumulée dans les cellules sénescentes et peut être utilisée comme nouveau biomarqueur afin d’identifier les cellules senescent in vitro et in vivo. L’identification d’un nouveau biomarqueur de cellules sénescentes est cruciale car aucun marqueur spécifique de la sénescence n’est encore disponible. Par ailleurs, nous avons identifié RPS14 comme une protéine qui peut interagir avec le complexe CDK4-cyclin D1 et ainsi, en inhibant son activité, elle limite la prolifération cellulaire. L’arrêt du cycle cellulaire initié par cette protéine ribosomqiue hors du ribosome est indépendant de la protéine suppressive p53. Ceci pourrait offrir une opportunité thérapeutqiue pour le traitement des tumeurs déficientes pour l’expression de p53. La deuxième partie de ce travail s’est concentrée sur les altérations du métabolisme cellulaire en particulier le métabolisme du NAD et l’homéostasie mitochondriale. Dans un premier temps, nous avons confirmé que la perte d’expression de protéines impliquées dans l’homéostasie mitochondriale favorise la mise en place de la sénescence via l’accumulation de NADH et la stabilisation de p53. De plus, nous avons observé que la diminution des régulateurs de l’homéostasie redox NAD+ et NADPH est suffisante pour induire l’entrée en sénescence. A l’inverse la normalisation de ce paramètre est à l’origine d’un contournement de la sénescence. Dans ce cadre, nous avons identifié un nouveau complexe protéique formé par l’enzyme malique, la malate déshydrogénase et la pyruvate carboxylase dont les actions concertées transfèrent l’ion hydrure du NADH vers le NADPH. Nous avons nommé ce complexe HTC pour complexe de transfert d’hydrure. Les réactions métaboliques des protéines de l’HTC permettent la normalisation des niveaux de NAD+ et de NADPH. L’augmentation des niveaux de NAD+ et de NADPH a déjà été associé à la tumorigénèse. A travers ces travaux, nous avons constaté que la surexpression des protéines qui forment le complexe HTC coopère avec l’oncogène Ras à la transformation de cellules primaires. Par ailleurs, les enzymes du complexe HTC sont fortement exprimées in vivo au niveau des cancers de la prostate d’origine murine ou humaine. De plus, inactivation d’une proteine du complexe HTC déclenche l’entrée en sénescence des cellules tumorales y compris en l’absence de p53. Nous avons ainsi caractérisé un nouveau complexe multi-enzymatique qui peut reprogrammer le métabolisme et empêcher la mise en place de la sénescence cellulaire. L’inhibition de la formation du complexe HTC pourrait permettre de cibler spécifiquement sa fonction de novo tout en limitant de bloquer l’activité physiologique normale des ces enzymes en dehors de ce complexe. Par l’ensemble de ces travaux, nous avons mis en évidence l’importance des défauts de biogénèse des ribosomes ainsi que des altérations métaboliques dans la mise en place et le maintien de la sénescence. D’une part, l’accumulation de RPS14 en dehors des ribosomes constitue un nouveau mécanisme de régulation du cycle cellulaire. De plus, l’accumulation de RPL29 dans le nucleole constitue un nouveau biomarker de la senescence. D’autre part, l’identification du complexe HTC a mise en évidence une nouvelle façon de contourner la sénescence et ainsi de contribuer à la transformation de cellules primaires. Ces observations renforcent l’importance de la sénescence cellulaire en tant que mécanisme de suppression tumorale. Ces découvertes créent de nouvelles opportunités thérapeutiques afin de réactiver la sénescence dans les cellules cancéreuses. Krebs ist eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt. Aus diesem Grund ist es von hoher Bedeutung die molekularen Prozesse die eine Zelle entarten, also zum Krebs werden lassen besonders genau zu untersuchen. Im Allgemeinen haben Zellen Mechanismen, die das Entarten verhindern sollen, jedoch sind diese Mechanismen nicht immer fehlerfrei. Ein solcher Mechanismus ist die Zellseneszenz. Dieser Schutzmechanismus kann auf verschiedene Weise, wie zum Beispiel durch das Mutieren eines Onkogenes, aktiviert werden. Die Zellseneszenz ist dadurch charakterisiert, dass sie potentielle Krebszellen an ihrer Zellteilung hindert und es deswegen zu keiner Entstehung eines Karzinoms kommt. Wie bereits angedeutet sind die Mechanismen, welche die Entartung von Zellen stoppen sollen nicht fehlerfrei und die Inaktivität dieser Schutzmechanismen kann zur Entartung - auch maligne Transformation genannt - einer Zelle führen. In dieser Doktorarbeit haben wir aufgezeigt, welche molekularen Prozesse in der Zelle aktiviert bzw. verändert werden und dann dazu führen, dass der Schutzmechanismus der Zellseneszenz umgangen wird. Im Allgemeinen haben wir zwei Prozesse, die während der malignen Transformation verändert werden, untersucht. Dies ist auf der einen Seite die Veränderung von ribosomer Entwicklung und auf der anderen Seite sind es die Veränderungsprozesse im Zellstoffwechsel. Ribosome sind makromolekulare Komplexe in Zellen, die aus speziellen Proteinen und RNA aufgebaut sind und besonders wichtig für die Zelle sind, da sie die Produktion von Proteinen ermöglichen. Wir haben aufgezeigt, dass während der Aktivierung von Zellseneszenz die Produktion von Ribosomen ungleichmäßig in der Zelle heruntergefahren wird. Dies führt dazu, dass bestimmte Proteine, die wichtig für die Ribosomen sind sich im Zellkern bzw. im Kernkörperchen ansammeln. Hier seien besonders zwei Protein zu nenen, RPS14 and RPL29. Wir haben festgestellt, dass diese Ansammlung von RPL29 im Kernkörperchen als Biomarker für die Ermittlung von Zellseneszenz in vivo dienen kann. Außerdem haben wir dargestellt, dass die Ansammlung von dem Protein RPS14 dazu führt, dass der Zellzyklus gestoppt wird. Die Entdeckung von RPS14 als Regulator für den Zellzyklus ist insofern wichtig, da dieser Prozess unabhängig von p53, einem Protein welches in über 50 Prozent aller Krebsarten inaktiv ist, stattfinden kann. Bisher waren zwei Mechanismen zur Zellzyklus Regulierung bekannt. Die Beschreibung von RPS14 im Zellzyklus erlaubt uns einen weiteren Mechanismus hinzuzufügen. Die ist ein wichtiger Schritt zur Erforschung von neuen Inhibitoren der Zellteilung. Im zweiten Teil der Arbeit haben wir untersucht inwiefern der Zellstoffwechsel sich während der Zellseneszenz verändert. Wir haben herausgefunden, dass sich das Niveau von wichtigen Co- Faktoren, die den Redoxstatus der Zelle regulieren währender Zellseneszenz verändert. Insbesondere das Molekül NAD+ zeigte eine starke Verringerung im Niveau. Weiterhin wussten wir, dass das Niveau von NAD+ und auch das Niveau von NADPH, ein Molekül ähnlich dem NAD, in Krebszellen besonders hoch ist. Wir haben festgestellt, dass in der Zelle ein Proteinkomplex aus Stoffwechsel Proteinen entstehen kann, welcher die Level von NAD+ und NADPH durch die Stoffwechselaktion dieser Proteine wieder normalisiert. Dieser Komplex besteht aus drei Proteinen Malic Enzyme 1, Malate Dehydrogenase 1 und Pyruvate Carboxylase. Besonders hervorzuheben hierbei ist unsere Entdeckung, dass Pyruvate Carboxylase in Krebszellen nicht nur in den Mitochondrien vorhanden ist, sondern auch im Zellplasma. Die Aktivierung dieses Proteinkomplexes ermöglicht Zellen die normalerweise in die Zellseneszenz gehen würden, diesen Schutzmechanismus zu umgehen und dabei bösartig zu entarten. Diese Entdeckung ist besonders interessant, da der Zellstoffwechsel von Krebszellen seit langem untersucht wird, es jedoch bisher noch nicht bekannt war das dieser Proteinkomplex in der Lage ist die Zelle bösartig zu transformieren. Wir konnten nachweisen, dass die Proteinlevel von unserem Komplex in Prostatakrebs im Vergleich zu normalem Prostatagewebe erhöht sind. Darüber hinaus waren wir in der Lage zu zeigen, dass die Inaktivierung von einem der Proteine aus dem Komplex dazu führt, dass die Zelle ihren Zellzyklus verlangsamt und weniger aggressiv in einem Kanzerogenitätstest ist. Dies ist selbst dann möglich, wenn die Krebszelle über kein aktives p53 Protein mehr verfügt. Besonders hervorzuheben diese Entdeckung, weil das p53 Protein eines der wichtigsten Proteine ist, welches die Zelle vor einer bösartigen Transformation schützt. Zusammenfassend ist zu sagen, dass wir zwei neue Mechanismen aufgezeigt haben die Veränderung der Ribosomenproduktion und die Stoffwechselprozesse, die sich während der malignen Transformation von Zellen verändern. In der Zukunft wird unsere Forschung versuchen zu verstehen inwiefern diese neuen Erkenntnisse dazu genutzt werden können neue Moleküle zu entwickeln die speziell die beschriebenen Prozesse nutzen, um den Zellzyklus von Krebszellen zu verlangsamen. Cellular senescence is a barrier to tumor progression that is circumvented in cancer cells. Senescence is a stable cell cycle arrest and can be triggered by various oncogenic events, such as constant activation of the oncogene H-RAS. Other critical aspects of senescent cells include a specific degradation of proteins implicated in cell cycle regulation, ribosome biogenesis, mitochondrial homeostasis, and cellular metabolism. In this study, we wanted to identify the contributions of the specific protein degradation to mitochondrial homeostasis, cellular metabolism, and ribosome biogenesis and how the degradation of proteins implicated in those pathways affects the senescence response. In order to answer our question, we divided our research into two aspects. The first aspect was focused on ribosomes and the alterations in ribosome biogenesis in senescence. The second aspect was the contribution of degradation of proteins implicated in cellular metabolism and mitochondrial homeostasis. First, we identified that a desynchronization of ribosome biogenesis accompanies senescence, meaning that certain rRNA are less transcribed, whereas specific ribosomal proteins do not decrease their transcription leading to an imbalance in ribosomal protein and ribosomal RNA. This imbalance causes an accumulation of ribosomal free riboproteins. Those accumulated riboproteins acquire novel functions. We identified RPL29 as a ribosomal free riboprotein that accumulated in senescent cells and can be used as a novel biomarker to identify senescent cells in vitro and in vivo. Identification of novel senescent cell biomarkers is crucial as no specific marker of senescence is available. Furthermore, we identified RPS14 as a protein that can interact with the CDK4-cyclinD1 complex and decrease cell cycle progression. Of utmost importance is that cell cycle repression was even possible in cancer cells devoided of p53 highlighting novel strategies for p53 null cancer treatments. In the second part, we focused on alterations in cellular metabolism, particularly in light of NAD metabolism and mitochondria homeostasis. We could confirm that the degradation of proteins implicated in mitochondrial homeostasis can induce senescence via the accumulation of NADH and p53 stabilization. Furthermore, we confirmed that the decrease in redox homeostasis regulators, namely NAD+ and NADPH, can trigger senescence. In the same idea, we showed that the normalization of those redox potentials could bypass the senescence response. Most importantly, we identified a novel protein complex formed by malic enzyme, malate dehydrogenase,and pyruvate carboxylase. The concerted actions of those three metabolic enzymes can transfer the hydride ion from NADH towards NADPH. Thus, we coined this complex HTC for hydride transfer complex. These metabolic reactions in HTC allow for two things, the normalization of NAD+ levels and the normalization of NADPH levels. Intruguenlty, both NAD+ and NADPH level increase were previously linked to transformation, and indeed, we were able to show that expression of HTC in combination with oncogenic Ras is sufficient to transform primary cells. Moreover, HTC enzymes are highly expressed in vivo in mouse and human prostate cancer models, and their inactivation triggers senescence even in the absence of p53. We provide evidence for a new multi-enzymatic complex, with de novo functions that reprogram metabolism and prevent cellular senescence. Inhibition of formation of the HTC complex might allow targeting specifically the de novo function of this complex with fewer effects on normal enzyme function. All in all, we highlighted the contributions of ribosome biogenesis and metabolic alterations in inducing and maintaining the senescence response. Furthermore, RPS14 accumulation allows for a novel cell cycle regulation mechanism, and the accumulation of RPL29 in the nucleolus can be used as a novel biomarker for cellular senescence. Moreover, the expression of HTC demonstrated a novel way of avoiding senescence, thus promoting cellular transformation. Both pathways highlight the importance of cellular senescence as a tumor suppressors mechanism, and these discoveries allow for novel strategies for cancer drug development.

Although experts have noted that adolescent athletes should be educated about concussions to improve their safety, there is no agreement on the most effective strategy to disseminate concussion education. The purpose of this study was to develop, implement and assess a concussion education programme. More precisely, four interactive oral presentations were delivered to high school student-athletes (N = 35, Mage = 15.94, SD = 0.34) in a large urban centre. Participants completed a questionnaire at three time-points during the season to measure changes in their knowledge (CK) and attitudes (CA) of concussions, and focus group interviews were conducted following the concussion education programme. Questionnaire data revealed participants' post-intervention CK scores were higher than their pre-intervention scores. During the focus groups, the student-athletes said they acquired CK about the role of protective equipment and symptom variability, and in terms of CA, they intended to avoid dangerous in-game collisions in the future. Our study was the first to create and deliver a concussion education intervention across multiple time-points, and to use mixed-methods in its assessment. These findings may be of interest to researchers, practitioners and stakeholders in sport who are invested in making the sport environment safer through concussion education and awareness.