• 2014-2023close
• Closed Access close
• Other ORP type close
• DK close
• University of Southern Denmark Rese... close

Denne PhD-afhandling er baseret på tre originale manuskrifter. Studierne er gennemført på den Kardiologiske Forskningsenhed, OUH Svendborg Hospital.Baggrund Type 2 diabetes mellitus er en betydelig risikofaktor for iskæmisk hjertesygdom. Patienter med type 2diabetes har en høj byrde af traditionelle risikofaktorer, og behandlingen af disse medfører en betydeligreduktion i dødelighed og risikoen for blodprop i hjertet. Til trods for god risikofaktor-kontrol og normalisering af LDL med kolesterolsænkende medicin er disse patienter fortsat i øget risiko for blodprop i hjertet. Dette fænomen betegnes residualrisiko og har været i fokus i de seneste år. Hovedformålet med denne afhandling var at undersøge og beskrive åreforkalkning i asymptomatiske patienter med type 2diabetes som ikke er kendt med iskæmisk hjertesygdom. Delformål 1) At beskrive forekomsten af høj risiko plaque (HRP) og sammenhængen med risikofaktorer samt den koronare kalk score (CACS). 2) At undersøge sammenhængen mellem ændringer i kolesterol, triglycerider, og langtidsblodsukker i forhold til sammensætning og progression af koronar åreforkalkning 3) At evaluere sammenhængen mellem GLP-1 antagonisten liraglutide og ændringer i det totale plaque volumen samt plaque komposition ved opfølgning efter et år. Metode Dette studie var det prospektivt observationsstudie og patienterne blev rekrutteret og undersøgt i perioden fra marts 2016 til september 2017. Patienter med type 2 diabetes uden symptomer og historik mediskæmisk hjertesygdom blev inviteret til at deltage i studiet. Hjerte-CT blev udført ved studiets start og efter et års opfølgning. Det totale plaque-volumen samt plaque sammensætning og højrisiko plaque-morfologi(HRP) blev estimeret ved studiets start og ved opfølgning efter et år. Kliniske data som blodtryk, hjertekardiogram, medicinsk behandling, diabetiske komplikationer, samt blodprøver blev indsamlet ved studietsstart og ved opfølgning efter et år. Opsummering af afhandlingens hovedfund:1) HRP blev observeret hos 37% af patienterne og var associeret med højere langtidsblodsukker, større tobaks-eksponering og mandligt køn. HRP blev identificeret i alle CACS grupper inklusiv CACS på nul.2) Stigende triglycerider var associeret med progression af både høj-risiko plaque og det total plaque volumen. Stigningen i triglycerider var tæt associeret med stigning i vægt, stagnerende HbA1c, samtfaldende lever attenuation. Ydermere var der en klar sammenhængen mellem stigende triglycerider og rest-partikel kolesterol.3) Ændringer i det totale plaque volumen var ikke associeret med liraglutid behandling. Analysen af plaque kompositionen viste, at liraglutide behandling var associeret med øget progression af fibrøst plaque.KonklusionKonklusionen på dette studie er at hjerte-CT er noninvasiv metode som muliggør at karakterisere typen af åreforkalkning samt ændringer over tid. Høj-risiko plaque morfologi blev identificeret hos 37% af patienterne og var associeret med risikofaktorerne langtidsblodsukker, tobaks-eksponering, og mandligt køn, men kunne ikke udelukkes ved fraværet af koronar kalk. En stigning i triglycerider var associeret med plaque progression af høj risiko plaque og en en forværring af den glukometaboliske kontrol samt stigende rest-partikel kolesterol. Liraglutide behandling var associeret med øget progression af fibrøst plaque og er en mulig mekanisme som kan forklare den kardiovaskulære risikoreduktion associeret med liraglutid behandling. This PhD thesis is based on three original manuscripts, and the studies were carried out at the Cardiovascular Research Unit at OUH Svendborg.BackgroundIschemic heart disease remains the leading cause of mortality in type 2 diabetes mellitus (T2D). Despite a significant risk reduction in the last decades, T2D remains associated with twice the risk of all-cause mortality, mainly due to coronary artery disease (CAD). Coronary computed tomography angiography(CCTA) allows the characterization of coronary artery plaque and disease progression, and several studies have demonstrated that high-risk plaque (HRP) is associated with acute coronary syndrome (ACS). Risk stratification of asymptomatic diabetes is challenging and a better understanding of the extent and progression of coronary atherosclerosis in relation to patient characteristics and risk factors is of interest. The overall aim of this PhD study was to assess plaque characteristics and predictions of plaque progression in a cohort of asymptomatic patients with diabetes without CAD. Study objective:1) To assess the prevalence of HRP in asymptomatic T2D and the relationship between HRP and cardiovascular disease (CVD) risk factors, diabetes profile, and the coronary artery calcium score(CACS).2) To assess the association of changes in lipoproteins and glycated hemoglobin (HbA1c) in relation to changes in HRP volumes.3) To assess changes in the total atheroma (TAV) and composition from baseline to follow-up stratified by liraglutide treatmentMethods This PhD thesis is based on data from a prospective observational study performed between March 2016and September 2017 at Odense University Hospital Svendborg. Patients were asymptomatic and without a history of CAD. Serial CCTA was performed to assess total atheroma volume (TAV) and plaque composition at baseline and one-year follow-up. In addition, CACS was assessed from non-enhanced images. A clinical assessment including blood pressure, electrocardiogram, current medication, diabetic complications, and blood test was performed at baseline and at follow-up. The main findings of this PhD thesis were:1) HRP was identified in 37% of patients and was associated with higher HbA1c, greater tobacco exposure, and male gender. HRP was detected in all groups of CACS, and the absence of coronary artery calcium (CACS = 0) could not rule out HRP.2) An increase in triglycerides was associated with the progression of HRP as well as an overall plaque progression. Changes in triglycerides were closely associated with weight gain, stagnant HbA1c, and evidence of increased hepatic fat accumulation. Furthermore, there was a strong association between the increase in triglyceride and the increase in remnant cholesterol.3) We found no association between changes in TAV and liraglutide treatment. The secondary endpoint, changes in plaque composition stratified by liraglutide treatment was positive, and a significant increase in the fibrous plaque volume was detected in the liraglutide treated patients.ConclusionsIn conclusion, CCTA is a non-invasive examination that allows the characterization of plaque composition and changes over time. HRP was detected in 37% of the patients and was associated with higher HbA1c,tobacco exposure, and male gender. Our results warrant caution for use of calcium scoring in this patient group as the absence of coronary artery calcium could not rule out CAD. We found a significant association between an increase in triglyceride levels and HRP progression. The data suggested that this finding was mediated by an increase in remnant cholesterol driven by a worsening in glucometabolic control. Finally, liraglutide was associated with an increase in fibrous plaque which could indicate plaque stabilization. To the best of our knowledge, this study is the first study to assess the association between liraglutide treatment and coronary atherosclerosis in humans.

Tekst og netværk er to almindelige former for data. De kan altid bruges samme til at beskrive forskellige applikationer, såsom kommentarsystemer, sociale netværk, og akademiske netværk. Dataanalyse bliver vigtig nu. Det er et afgørende spørgsmålat præsentere tekst- og netværksdata på en effektiv måde. Mange repræsentation læringsmodeller er blevet foreslået til dette problem. Men de fleste metoder har brug for dataetiketter, komplekse systemer og/eller højdimensionelle vektorer forat opnå de gode repræsentationer, og dette er ofte udfordrende for beregning og lagring af både upstream og downstream applikationer. Derfor adresserer denne afhandling ovenstående udfordringer og yder bidrag til repræsentationslæring på tekst- og tekstbaserede netværksdata.Til tekstrepræsentation læring foreslås en multi-label-læringsmodel baseret på semantisk etiketlæring for at kategorisere tekstbaserede publikationer med hierarkiskkategoristruktur. Denne model lærer først repræsentationer af publikationer og kategorier. Derefter genkender og videregiver modellen den matchende information hierarkisk. Endelig opnår denne model bedre forudsigelser i hierarkisk kategori af publikationer.Til tekstbaserede netværksdata foreslås først en metapath-baseret repræsentationsmodel. Denne model kan lære lavdimensionelle repræsentationer for målknuder fra deres tekstattributter og topologiske strukturer ved hjælp af en kaskadestyret selvovervåget læring mekanisme. For at overvinde begrænsningen af metapath og reducere de ekstra omkostninger, foreslår vi også en selvovervåget metapath-fri algoritme med relationsbaseret nabo-graf kontrastlæring. Denne model kan producere globale repræsentationer ved at lære alle knudepunkter og links. Repræsentationerne kan bruges til mange downstream-opgaver. Modellen udkonkurrerer de nyeste metoder.Samlet set giver afhandlingen en omfattende gennemgang af eksisterende repræsentation læringsmetoder og foreslår nye metoder baseret på dyb læring for at producere meget mere effektive og effektive repræsentationer til tekst og netværk. Bidragene er empirisk valideret på adskillige datasæt og opgaver i den virkelige verden. Text and networks, as two common forms of data, always appear cooperatively in describing diverse applications in the real world, such as review systems, social networks, and citation networks. As the demand of data analytics continues to grow, how to effectively and efficiently represent text and network data has become a critical research issue. To resolve this problem, various machine learning models have been proposed for text and network representation learning, but most of them mainly rely on tons of manually labeled training samples, complex systems, and/or high-dimensional vectors to improve the accuracy and precision of representations, which often bring new challenges to computation and storage costs in both upstream and downstream applications. Thus, this thesis addresses the above challengesand makes contributions to representation learning on the text and text-attributed network data.For text representation learning, a label-semantic augmented multi-label-learning model is proposed to categorize text-based publications with hierarchical category structure, which creatively learns representations of publications and categories, recognizes and passes their matching information hierarchically, and as a result, achieves better hierarchical-category predictions.For text-attributed network representation learning, a meta-path-based embedding method is first developed, which is able to learn low-dimensional representations for target-typed nodes from their text attributes and topological structures by a cascaded self-supervised mechanism. Moreover, in order to overcome the limitation of preset meta-paths and reduce the extra learning cost, we also propose a selfsupervised meta-path-free algorithm with relation-based neighbor-graph contrast learning, which could produce global node representations by encoding all-typednodes and relations. These representations can be used for a variety of downstream tasks and outperform state-of-the-art baselines.Overall, this thesis provides a comprehensive review of existing representation learning methods and proposes several novel approaches based on deep learning to produce much more effective and efficient representations for text and networks.The contributions are empirically validated on several real-world datasets and tasks.

Bakterien Borrelia burgdorferi sensu lato er den ætiologiske årsag til Lyme neuroborreliose (LNB). Borrelia bakterier overføres til mennesker efter bid fra skovflåten, og kan spredes fra bidestedet i huden til andre organer, herunder nervesystemet. Lymfocytisk meningoradiculitis (Bannwarths syndrom) er en typisk manifestation af tidlig LNB, som er defineret ved stærke, udstrålende nervesmerter (radikulitis), halvsidige ansigtslammelser og lymfocytær pleocytose i cerebrospinalvæske (CSF). Det må antages som sikkert, at der er levende Borrelia bakterier i centralnervesystemet (CNS) hos patienter med LNB, da de er blevet identificeret ved PCR-analyse og dyrkning af CSF, og da penicillin virker effektivt hos patienter med symptomer på LNB. Desværre er den kliniske sensitivitet af både Borrelia dyrkning og PCR ikke tilfredsstillende høj, hvilket har ført til brugen af serologiske test. LNB diagnosticeres derfor primært på en tilstedeværelse af neurologiske symptomer, CSF pleocytose, samt påvisning af intratekalt produceret Borrelia specifikke antistoffer bestemt ud fra et beregnet CSF/serum-antistofindeks. Hos nogle patienter, med kort sygdomsvarighed, kan antistofproduktionen være meget lav og ikkepåviselig, hvilket vanskeliggør en skelnen mellem LNB og andre sygdomme i CNS. Det er derfor ønskeligt at finde supplerende metoder til at forbedrer diagnostikken af LNB, særligt i sygdommens tidlige stadie. I denne PhD-afhandling vil jeg først give en introduktion til Borrelia burgdorferi sensu lato bakterien, og give et overblik over diagnosticeringen af LNB, samt de muligheder og udfordringer, der er knyttet dertil. Derefter vil de tre studiers formål, metoder og resultater blive gennemgået og diskuteret. Studie I " Discriminating between Lyme neuroborreliosis and other central nervous system infections by use of biomarkers CXCL13 and IL-6"Denne tværsnitsundersøgelse inkluderede patienter under udredning for neuroinfektioner. Mængden af CXCL13 og IL-6 i CSF blev bestemt samtidigt ved brug af et bead-baseret multiplex Bio-Plex 200 System. Patienterne blev grupperet i sikker LNB, mulig LNB, viral CNS-infektion, anden bakteriel CNS-infektion, anden CNS-sygdom (med pleocytose) og negativ (uden pleocytose) baseret på kliniske og parakliniske fund. En Principal Component Analyse (PCA) blev udført under anvendelse af resultater (CXCL13, IL-6, leukocytcelletal og proteinkoncentration) fra den laboratoriemæssige analyse af CSF. PCA afslørede tre distinkte klynger (sikker LNB, anden bakteriel CNS-infektion og negativ (uden pleocytose) baseret på leukocytcelletal, proteinkoncentration, CXCL13- og IL-6-mængder i CSF fra 380 inkluderede patienter. Mulige LNB-tilfælde viste sig at være fordelt på tværs af forskellige klynger, med forskellige sandsynligheder for at tilhøre LNB-klyngen. En ROC-analyse indikerede en optimal CXCL13-cut-off-værdi på 50,7 pg/ml, hvilket resulterede i en sensitivitet og en specificitet på henholdsvis 93,6 og 91,1%, når man sammenlignede patienter med sikker LNB-diagnose med ikke-LNB-tilstande med CSF-pleocytose. Studie II " Establishment of a droplet digital PCR protocol for detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in cerebrospinal fluid " Studie II er en systematisk validering af en digital droplet-PCR-analyse (ddPCR), samt optimering af præanalytiske parametre til påvisning af Borrelia bakterier. Protokollen blev optimeret ved hjælp af syntetiske DNA-gBlocks og dyrkede Borrelia referencestammer. Den optimerede ddPCR-protokol blev evalueret på kliniske prøver fra patienter undersøgt for LNB (n=59). Den optimerede ddPCR-protokol inkluderede et centrifugeringstrin til koncentrering af prøvematerialet før DNA-oprensningen. Den analytiske følsomhed blev bestemt til at være 100 % med mindst 4 kopier af gBlocks pr. PCR og 100 %, når mere end 10 Borrelia bakterier blev tilsat 1 ml CSF. Den kliniske sensitivitet og specificitet blev beregnet til at være henholdsvis 11,1 % og 100 %. Studie III " Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in cerebrospinal fluid samples followed by pre-enrichment culture " I denne prospektive tværsnitsundersøgelse blev voksne patienter (> 17 år), som skulle lumbalpunkteres med henblik på undersøgelse for LNB, inviteret til at deltage. CSF prøver fra patienterne blev inokuleret direkte i prøvetagningsrør indeholdende Borrelia dyrkningsmedium, som efterfølgende blev inkuberet i mindst 8 uger og undersøgt for tilstedeværelsen af Borrelia bakterier ved PCR og mikroskopi. En opformering af Borrelia bakterier blev opnået hos 23 % af patienterne med LNB, og et positivt resultat blev bekræftet af to uafhængige PCR-analysemetoder. Konklusion Resultaterne fra studie I bekræfter, at CXCL13 er et værdifuldt supplement til diagnosticering af LNB, og at kombinationen af CXCL13 og IL-6 kan bruges differential diagnostisk til at evaluere patienter med mulig LNB med henblik på at underbygge den kliniske diagnose yderligere. De lave diagnostiske sensitiviteter opnået i studie II og III understøtter ikke brugen af Borrelia PCR som en rutinediagnostisk metode. Imidlertid kan præopformering af Borrelia bakterier fra CSF-prøver forbedre påvisningen af Borrelia DNA, hvilket kan vise sig at være af yderligere diagnostisk værdi hos klinisk udvalgte patienter, som undersøges i den tidlige fase af deres neuroborreliose. Tick-borne spirochetes of the Borrelia burgdorferi sensu lato complex are the causes of various disease manifestations collectively termed Lyme borreliosis. The Borrelia spirochetes infect humans through a tick bite on the skin and can spread from there to other organs, including the central nervous system (CNS). In Europe, typical manifestations of Lyme neuroborreliosis (LNB) are intense pain from the nerve roots (radicular neuritis), facial nerve palsy, and CNS inflammation by mononuclear cells. It is certain that there are living Borrelia spirochetes in the CNS of patients with LNB, as they have been identified by culture and by polymerase chain reaction (PCR) analysis of cerebrospinal fluid (CSF), and since penicillin works effectively in patients with symptoms of LNB. Unfortunately, the positivity rates of Borrelia culture testing and specific PCR are unsatisfyingly low, leading to the use of serological tests. LNB diagnosis is therefore primarily based on symptomology, CSF pleocytosis and intrathecal synthesis of Borrelia specific antibodies determined by the CSF/serum antibody index. However, there are limitations to the intrathecal antibody index analyses because antibody production may be absent at a detectable level in early LNB infection, making it challenging to discriminate LNB from other CNS diseases. The CXCL13 chemokine has been investigated as a biomarker for LNB with the aim of improving the diagnostics of LNB. Supplementary tools improving LNB diagnostics in the early stage of the disease are thus warranted. This PhD thesis provides an introduction to the Borrelia burgdorferi sensu lato spirochetes, together with an overview of some of the diagnostic challenges concerning LNB. Subsequently, the included manuscripts' aims, methods, and results are presented and discussed.Study I “Discriminating between Lyme neuroborreliosis and other central nervous system infections by use of biomarkers CXCL13 and IL-6”This cross-sectional study consecutively included patients examined for neuroinfections. We quantified the levels of CXCL13 and IL-6 in CSF simultaneously using a bead-based dupleximmunoassay and the Bio-Plex 200 System. Patients were grouped into definite LNB, possible LNB, viral CNS infection, bacterial CNS infection, Other CNS disease (with pleocytosis) and Negative (without pleocytosis) based on clinical and paraclinical findings. We performed a Principal component analysis (PCA) using results from CSF analysis (CXCL13, IL-6, leukocyte cell countsand protein concentration). We visually inspected the PCA-plot and found three distinct clusters (definite LNB, bacterial CNSinfection and negative) based on leukocyte cell counts, protein concentration, CXCL13 and IL-6concentrations from 380 included patients. In addition, we showed that possible LNB cases weredispersed across multiple clusters and had different probabilities of belonging to the LNB cluster.ROC calculation combined with a Youden index score indicated an optimal CXCL13 cut-off valueof 50.7 pg/ml, resulting in a sensitivity and a specificity of 93.6 and 91.1%, respectively, whencomparing definite LNB patients to non-LNB conditions with CSF pleocytosis. Study II “Establishment of a droplet digital PCR protocol for detection of Borrelia burgdorferi sensulato DNA in cerebrospinal fluid” In Study II, a thorough validation of a digital droplet PCR (ddPCR) assay and pre-analyticalparameters for detection of Borrelia spirochetes were performed. The ddPCR protocol was optimizedusing synthetic DNA gBlocks and cultured Borrelia species. The optimized ddPCR protocol wasevaluated on clinical samples from patients examined for LNB (n=59). PCR-plate incubation at 4 °C before droplet reading and a centrifugation step for concentrating thesample prior to DNA purification was shown to have a significant effect on the ddPCR performance.The analytical sensitivities were determined to be 100% with at least 4 copies of gBlocks per PCRand 100% when more than 10 Borrelia spirochetes were spiked in 1 mL CSF. The clinical sensitivityand specificity were calculated to be 11.1% and 100%, respectively. Study III “Detection of Borrelia burgdorferi sensu lato DNA in cerebrospinal fluid samples usingpre-enrichment culture” Study III was a prospective cross-sectional study inviting adult patients to participate beforeundertaking a lumbar puncture on suspicion of LNB. CSF specimens were inoculated directly intosample tubes containing Borrelia culture medium. Cultures were incubated for at least 8 weeks andexamined for the presence of Borrelia spirochetes by three separate PCR protocols in twoindependent laboratories. Pre-enrichment culture of Borrelia spirochetes in CSF was accomplished in 23% of patients withLNB. The presence of Borrelia was confirmed by the three independent PCR analyses employed. Conclusion The results from Study I confirms that CXCL13 is a valuable supplement for the diagnosis of LNBpatients and that the combination of CXCL13 and IL-6 may be used to evaluate patients with possibleLNB to substantiate the clinical diagnosis further. The low diagnostic yield in studies II and III donot support the use of Borrelia-specific PCR in CSF as a supplemental routine diagnostic tool.However, pre-enrichment of Borrelia spirochetes from CSF specimens can improve the detection ofBorrelia DNA and may prove of additional value in clinically selected patients who are admitted inthe early phase of their neuroborreliosis. 

Problemstilling og mål: Forudsigelse af forværring under indlæggelse på akutmodtagelsen er et fascinerende emne såvel som et svært og komplekst problem. Vitale værdier er blandtde vigtigste parametre der anvendes til identifikation af risikopatienter, og mange bestræbelser på at muliggøre tidligere opdagelse af risikopatienter er blevet gjort på dette område, men ingen specifik model har været generelt anvendeligt og er blevet integreret ind i klinisk daglig praksis. Årsagerne er mange og inkluderer flere alvorlige barrierer, som ikke er undersøgt endnu. Derfor går vi i dette forskningsprojekt ud over den traditionelle tilgang, og ser på problemet fra nye og anderledes vinkler. I stedet for blot at se på grænseværdier og enkelt målinger for vitale værdier, får vi mere præcise indsigter om de forværrede patienter og deres kendetegn ved at bruge kontinuerlig overvågning, tidsserieanalyse og Machine Learning (ML) teknikker.Forskningsspørgsmål: Vi formulerer vores forskningsspørgsmål som:RQ1. I betragtning af patienternes sygdomsscore, hvordan kan vi forudsige deres forløb ved hjælp af et adaptivt realtidssystem?RQ2. Hvad er de rigtige teknikker til at håndtere dataudfordringer såsom manglende værdier og ubalancerede datasæt? Og hvordan påvirker disse teknikker ydeevnen af prædiktive modeller? Er der en sammenhæng mellem manglende værdier og klinisk forringelse? RQ3. I betragtning af tidsmæssige afhængigheder, hvilken yderligere information kan vi få fra patienters tilstand under indlæggelse? RQ4. I betragtning af tidsmæssige afhængigheder, hvad er de farlige mønstre, der sker ved forværring af patienters vitale tegn, før en uønsket hændelse? RQ5. Er der en sammenhæng mellem klinisk forværring og indlæggelseslængde som klinisk endepunkt?Metoder: Action Design Research (ADR) bruges som forskningsmetodologi for dette ph.d.- projekt. ADR har fire hovedfaser og syv principper, og ud fra disse stadier og principper fastlægges forskellige opgaver på hvert trin. Vi anvender denne metodologi vedrørende vores forskningsspørgsmål, mål, roller og ansvar i vores arbejde. Disse stadier er (1) problemformulering, (2) opbygning, intervention og evaluering, (3) refleksion og læring og (4) formalisering af læring. Rammer: Dette projekt er tværfaglig forskning i samarbejde med forskere fra Center for Sundhedsinformatik og Teknologi på Syddansk Universitet og Akutafdelingen på Odense Universitetshospital. Resultater: To datasæt fra to danske hospitaler er indsamlet under projektet, og seks studier er designet til at identificere forværrede patienter og deres karakteristika. I det første trin gennemfører vi en omfattende systematisk litteraturgennemgang for at kortlægge området og identificere åbne områder indenfor feltet. Baseret på denne gennemgang fremsætter vi otte anbefalinger, der kan føre til udvikling af robuste prædiktive modeller i fremtiden. I næste trin bruges tidsserieanalyse til at introducere nye funktioner, der kan integreres i scoringssystemer og give et mere præcist billede af patienters tilstand. Efter dette trin udvikler vi hybridmodeller bestående af ML og autoregressive modeller for at forudsige nær fremtidig status for hver patient. I det næste trin evaluerer vi hypoteserne om sammenhæng mellem kliniske endemål og viser, hvordan data for opholdslængde (LOS) kan bruges til at stratificere patienter med risiko for klinisk forværring. I dette trin demonstrerer vi også, hvordan kvaliteten af data kan påvirke ydeevnen af ML-modeller. Endelig, i den sidste undersøgelse, udvikler vi et adaptivt system med evnen til visualisering og fortolkning baseret på shapelets mining og ensemble learning, der kan analysere vitale værdi serier og identificere de lokale mønstre, der er stærkt forbundet med klinisk forringelse. Konklusion: Anvendelighed, gennemsigtighed og fortolkning er blandt vores hovedmål i denne forskning. Disse aspekter hjælper os med at komme tættere på det endelige mål inden for dette forskningsfelt: at integrere ML-baserede modeller i klinisk praksis. Vi identificerer de forskningshuller og barrierer, der forhindrer forskere i at nå dette mål i denne forskning. Derfor er vi opmærksomme på nogle kriterier som tidskompleksitet og optimering samt visualiseringsevne for modeller, som er vigtige for klinikere. Vi introducerer også nye funktioner baseret på patienters forløb under indlæggelsen, som kan bruges i scoringssystemer og giver klinikere mere præcis indsigt i patienternes forhold. Purpose and Aim: Prediction of clinical deterioration is a fascinating topic as well as a messy and complex problem. Vital signs are among the main features used, and many effortsto improve identification of risk patients have been made in this area, but there is no successful model integrated into the real world. There are some serious barriers not investigated yet. Therefore, in this research, we go beyond the common approach and look at the problem from new and different angles. Instead of looking at the vital signs’ values, we get more precise insights about the deteriorating patients and their characteristics byutilizing continuous monitoring, time series analysis, and Machine Learning (ML) techniques. Research Questions: We formulate our research questions as:RQ1. Given the illness severity scores of patients, how can we predict their trajectories using an adaptive real-time system?RQ2. What are the proper techniques for addressing data challenges such as missing values and data imbalance? And how these techniques affect the performance of predictive models? Is there an association between missing values and clinical deterioration? RQ3. Considering temporal dependencies, what more information can we gain from patients’ conditions during hospitalization?RQ4. Considering temporal dependencies, what are the dangerous patterns happening in deteriorating patients’ vital signs before an adverse event? RQ5. Is there an association between clinical deterioration and Length of Stay as clinical outcomes? Methods: Action Design Research (ADR) is used as a research methodology for this PhD project. ADR has four main stages and seven principles and based on these stages and principles, various tasks are determined at each stage. We adopt this methodology regarding our research questions, aims, roles and responsibilities in our work. These stages are (1)Problem Formulation, (2) Building, Intervention, and Evaluation, (3) Reflection and Learning, and (4) Formalization of Learning.Settings: This project is interdisciplinary research with collaboration of researchers from Center for Health Informatics and Technology of University of Southern Denmark and the Emergency Department of Odense University Hospital. Results: Two datasets from two Danish hospitals are collected during the research, and six studies are designed for identifying deteriorating patients and their characteristics. In the first step, we conduct a comprehensive systematic literature review to identify the state-of-the-art studies and open areas in this field. Based on this review, we provide eight recommendations that can lead to developing robust predictive models in future. In the next step, time series analysis is used to introduce new features that can integrate into scoring systems and give a more accurate picture of patients’ conditions. Following this step, we develop hybrid models consisting of ML and autoregressive models to predict near future status of each patient. In the next step, we evaluate the hypotheses of association between clinical outcomes and show how Length of Stay (LOS) data can be used to stratify patients at risk of clinical deterioration. In this step, we also demonstrate that how quality of data can impact the performance of ML models. Finally, in the last study, we develop an adaptive system with the capability of visualization and interpretability based on shapelets mining and ensemble learning that can analyze vital signs’ trajectories and identify the local patterns that are highly associated with clinical deterioration.Conclusions: Applicability, transparency, and interpretability are among our main goals in this research. These metrics help us get closer to the ultimate aim in this field of research: integrating ML-based models in clinical practice. We identify the research gaps and barriers that prevent researchers from achieving this goal in this research. Therefore, we pay attention to some criteria such as time complexity and optimization as well as visualization ability for models, which are important for clinicians. We also introduce new features based on patients’ trajectories during hospitalization that can be used in scoring systems and give clinicians more accurate insight into the patients’ conditions.

IntroduktionSiden 2007 er det danske akutte sygehus system blevet reorganiseret. Dette var på baggrund af en rapport hvor Sundhedsstyrelsen præsenterede flere initiativer, der skulle sikre behandling af høj kvalitet i alle dele af landet på alle tider af døgnet. Anbefalingerne omfattede færre akut-hospitaler gennem lukning af små hospitaler. Specialiseret behandling blev centraliseret, her-under akut behandling i akutmodtagelserne med én indgang. Speciallægerne skal være til stede på akutmodtagelserne når som helst på døgnet, og derudover blev obligatorisk henvisning til akutmodtagelserne implementeret. En konsekvens af reorganiseringen var øget rejsetid for mange patienter.Dødelighed betragtes generelt som en af de klassiske, afgørende markører for kvaliteten af behandling. Evaluering af reorganisering af akut systemet er kompleks, og kun få videnskabelige undersøgelser har evalueret de nationale konsekvenser af en reorganisering.Reorganiseringen har haft konsekvenser for sundhedsvæsenet. Vi antager, at reorganiseringen har forbedret det akutte sundhedsvæsen. Derfor sigter denne afhandling på at udforske ændringen i ikke-planlagte hospitalskontakter og dødelighed før og efter reorganise-ringen af det akutte sundhedsvæsen. For det første ved at beskrive de nationale ændringer i ikke-planlagte hospitalskontakter i den periode, hvor reorganiseringen skete. For det andet ved at undersøge den nationale ændring i dødelighed før og efter reorganiseringen. For det tredje ved at undersøge ændringen i dødeligheden omkring tidspunktet for reorganiseringer på akut-hospitalerne.MetodeDe tre studier i denne afhandling er baseret på individualiserede registerdata for alle voksne (alder ≥ 18 år) ikke-planlagte kontakter til offentlige sygehuse i Danmark fra 2005 til 2017. Studiekohorten omfatter data fra Landspatientregisteret, Folkeregisteret og registre fra Dan-marks Statistik med oplysninger om indkomst og uddannelse.Det første studie beskrev de årlige karakteristika for studiepopulationen. Det anden studie brugte et ”Interrupted time series design” til at beregne æn-dringer i nationale hospitals- og 30-dages dødelighed før og efter reorganiseringen. Hæld-ningsændringen repræsenterer ændringen i hospitals- og 30-dages dødelighed mellem før og efter reorganiseringen, mens præ-trenden repræsenterer, hvordan dødeligheden ville være fortsat, hvis der ikke var nogen reorganiseringen. Vi stratificerede analyserne på tidspunkt på dagen, dag på ugen og på udvalgte diagnoser.Det tredje studie undersøgte umiddelbare ændringer i hospitals- og 30-dages dødelighedsrater omkring tidspunktet for reorganiseringen på hvert af akuthospitalerne. ResultaterI studie 1 inkluderede vi 13.524.680 ikke-planlagte hospitalskontakter fra 2005 til 2016. Det årlige antal ikke-planlagte hospitalskontakter steg fra 1.067.390 i 2005 til 1.221.601 i 2016 (14,4%). Derudover fandt vi at antallet af ikke-planlagte hospitalskontakter med alder ≥65 år og Charlson Comborbidity Index ≥3 steg gennem studieperioden.Vi inkluderede 11.367.655 ikke-planlagte hospitalskontakter i studie 2, 4.704.362 før og 6.663.293 efter omorganiseringen af det akutte sundhedsvæsen. Vi fandt ingen statistisk signifikant ændring i hospitalsdødeligheden uanset ugedag og tidspunkt på dagen. Vi fandt en stigning i 30-dags dødelighed på 0,4 % (95% CI: 0.0-0.8%) om året efter reorganiseringen. Ikke-planlagte hospitalskontakte med aortaaneurisme, multitraumer, myokar-dial infarktion og stroke havde faldende dødelighed efter reorganisationen.I studie 3 inkluderede vi 23 akuthospitaler med 11.367.655 ikke-planlagte hospi-talskontakter. Vi fandt, at tre hospitaler havde en statistisk signifikant reduktion i hospitals- og 30-dags dødeligheden umiddelbart efter reorganiseringen.KonklusionI de tre studier fandt vi, at antallet af ikke-planlagte hospitalskontakter steg i løbet af studie perioden. Reorganiseringen førte generelt til en let stigning i 30-dages dødelighed, hvorimod hospitalsdødeligheden ikke blev påvirket af reorganiseringen. Ikke-planlagte hospitalskontakte med aortaaneurisme, multitraumer, myokardial infarktion og stroke havde faldende dødelighed efter reorganisationen. Vi fandt tre hospitaler reducerede hospitals- og 30-dages dødelighed umiddelbart efter reorganiseringen. IntroductionSince 2007, the emergency healthcare system in Denmark has been reconfigured. The Danish Health Authority presented several initiatives to secure high-quality care in every part of the country at every time of day. The recommendations included fewer emergency hospitals, through the closing of small rural hospitals. Specialised treatment was centralised, including emergency care into one unit with one entrance. Also, medical specialists should be present any time of the day in the emergency departments, and in addition, mandatory referral to the EDs was implemented. A consequence of reconfiguration was increased travel time for many patients. Mortality is generally regarded as one of the classics, crucial markers of quality of care. Evaluating the reconfiguration of emergency healthcare is complex and only a few studies have evaluated the national consequences of a reconfiguration.The reconfiguration has had implications for the healthcare system. We hy-pothesise that reconfiguration has improved the emergency care system. Therefore, this the-sis aims to explore the change in unplanned hospital contacts and mortality before and after reconfiguration of the emergency healthcare system. First, by describing the national changes in unplanned hospital contacts during the period the reconfiguration happened. Secondly, by investigating the national change in mortality before and after reconfiguration. Thirdly, by inves-tigating the change in mortality around the time of reconfiguration at the emergency hospitals.MethodsThe three studies in this thesis are based on individual-level register-based data for all adults (age ≥ 18 years) with unplanned hospital contacts to public hospitals in Denmark from 2005 to 2017. The study cohort includes data from The Danish National Patient Registry, The Danish Civil Registration System, and registers from Statistics Denmark with information on income and education.The first study described the annual characteristics of the study population. The second study used an interrupted time series design to calculate changes in national in-hospital and 30-day mortality before and after the reconfiguration. We determined the adjusted odds ratios for in-hospital mortality and hazard ratios for 30-day mortality using logistic and cox regression analysis. We stratified the analyses on time of arrival and selected diagnoses. The third study investigated the immediate changes in in-hospital and 30-day mortality rates around the time of reconfiguration at each emergency hospital. Results In study 1, we included 13,524,680 unplanned hospital contacts from 2005 to 2016. The an-nual number of unplanned hospital contacts increased from 1,067,390 in 2005 to 1,221,601 in 2016 (14.4%). In addition, we found the number of unplanned hospital contacts aged ≥65 years and the number of unplanned hospital contacts with Charlson Comorbidity Index ≥3 increased over the study period.We included 11,367,655 unplanned hospital contacts in study 2, 4,704,362 be-fore and 6,663,293 after the reorganisation of the emergency healthcare system. We found no statistically significant change in in-hospital mortality regardless of the day of week and time of day. We found an increase in 30-day mortality of 0.4% (95% CI: 0.0-0.8%) per year after the reorganisation. Unplanned hospital contacts with aortic aneurism, major trauma, myocardial infarction, and stroke had reduced mortality after the reconfiguration. In study 3, we included 23 emergency hospitals with 11,367,655 unplanned hospital contacts. We found three hospitals had an immediate statistically significant reduction in in-hospital and 30-day mortality after the reconfiguration.ConclusionIn these three studies, we found the number of unplanned hospital contacts to increase during the study period. The reconfiguration overall led to a slight increase in 30-day mortality, where-as in-hospital mortality was unaffected by the reconfiguration. Unplanned hospital contacts with aortic aneurism, major trauma, myocardial infarction, and stroke had reduced mortality after the reconfiguration. We found three hospitals to reduce in-hospital and 30-day mortality immediately after the reconfiguration.

Afhandlingens hovedformål har været at identificere de politiske og militære udfordringer og erfaringer, der mødte Israel og det israelske forsvar (IDF) i dets krigsførelse i bymæssige områder fra 1982 til 2014. Derudover har det været formålet at klarlægge, hvorledes disse udfordringer og erfaringer kan bidrage til den fremtidige praksis og analyse af bykampe. Gennem afhandlingens historiske rekonstruktioner af bykampene i Libanon, 1982 over Vestbredden, 2002, til Gaza, 2008-09 og 2014, er de væsentligste israelske erfaringer fra hhv. den kinetiske (fysiske) og kognitive (sociale og politiske) kampplads identificerede. Det påvises, at udfordringerne på den kinetiske kampplads bæres ind på den kognitive kampplads, hvorved effekter og konsekvenser på det strategisk/politiske niveau muliggøres. En af de identificerede tilbagevendende udfordringer for IDF var en indbygget konflikt i dets ’rules of engagement’ (ROEs), idet disse på samme tid understregede behovet for at minimere civile tab og minimere tabet af egne tropper. Dette blev imidlertid ændret, hvorved der under Gaza-operationerne 2008 og 2014 var en klar prioritering af IDF soldaters liv over civile palæstinensiske liv. Udfordringen fik til gengæld helt nyt liv på den kognitive kampplads, idet israelerne blev stærkt kritiserede for at forbryde sig mod principperne om distinktion og proportionalitet. En anden væsentlig identificeret tilbagevendende erfaring var erkendelsen af utilstrækkelig bykampstræning, dog indenfor forskellige områder. Israelerne måtte i øvrigt sande, at kreativitet i de palæstinensiske ikke-statslige aktørers forberedelse af kamppladsen kontinuerligt udviklede sig, ligesom brugen af ’lawfare’, hvilket øgede kompleksiteten.Ud fra afhandlingens nybrydende historiske rekonstruktioner af bykampene er det anskueliggjort, at udviklingen fra Libanon til Gaza på den kognitive kampplads gik imod et stærkt øget fokus på LOAC. Således kan der ligeledes påvises en klar sammenhæng mellem fokus på LOAC og en åbenlys stigning og kreativitet i udførelsen af ’lawfare’. På baggrund af de udvalgte cases ses ligeledes en stigende spænding imellem ’humanitet’ og ’militær nødvendighed’ indenfor LOAC, som på den kognitive kampplads spændes til bristepunktet eller muligvis endda sprænger rammen. De israelske udfordringer gjaldt således også især den massive kritik af den israelske krigsførelse som værende i strid med LOAC og særligt principperne distinktion og proportionalitet, som vanskeliggjorde kampen for legitimitet. Denne kritik fik ikke mindst luft under vingerne igennem medierne, som bragte den israelske krigsførelse til doms for den internationale offentlige mening.I Beirut i 1982 var den internationale presse til stede midt på kamppladsen, hvilket skabte en betydelig udfordring for israelerne og ikke bidrog positivt til det israelske narrativ om at have ’den mest moralske hær i verden’. På Vestbredden og i Gaza 2004-2014, afskar IDF stort set pressens adgang til kamppladsen, hvorved IDF uden troværdige modsvar blev beskyldt for at skjule ugerninger. Den israelske indsats på den kognitive kampplads for at opnå legitimitet fik ofte en selvpåført kæp i hjulet, da informationer fra både det politiske niveau og IDF ofte viste sig at være upålidelige og ødelæggelse og civile tab disproportionale. Israelerne undlod i øvrigt i høj grad at forklare kompleksiteten af den asymmetriske urbane kampplads.Endelig påvises der i afhandlingen en udvikling i de strategisk/politiske effekter og konsekvenser i tidsperioden. Hvor de væsentligste konsekvenser som følge af Libanon-krigen var en alvorlig delegitimering internationalt, havde den juridiske dimension overtaget i Gaza-krigene. Selv om det israelske image endnu en gang led et alvorligt knæk, var de juridiske implikationer og mulige konsekvenser tydelige. The main purpose of this thesis has been to analyze the political and military challenges facing Israel and the Israeli Defense Force (IDF) in its asymmetric urban warfare from 1982 to 2014. In addition, the purpose has been to clarify how these challenges and experiences can contribute to the future practice and analysis of urban warfare. To achieve these purposes, I have carried out historical reconstructions of urban battles in Lebanon 1982, the West Bank 2002, and Gaza 2008-09 and 2014 and thus made it possible to analyze the challenges and experiences faced by the Israelis in both the physical “kinetic” and the social “cognitive” battlefields. Here it will be shown that the challenges of the kinetic battlefield transcend into the cognitive battlefield with effects and consequences at the strategic-political level.In the kinetic battlefield, an identified recurring challenge facing the IDF was the fact that the rules of engagement (ROEs) were contradictory, as they stressed the need both to minimize civilian casualties and the loss of own troops. However, this inherent conflict was resolved in relation to the kinetic battlefield prior to the Gaza Wars, thus prioritizing IDF soldiers’ lives in ROEs over Palestinian civilian lives. On the other hand, ROEs became a major challenge for the Israelis in the cognitive battlefield during the Gaza Wars. Another significant and recurring challenge or experience for the IDF was the recognition that its forces had received inadequate urban combat training. The Israelis also had to deal with the continuous development and increased sophistication and creativity in battlefield preparation and lawfare performed by the asymmetrical non-state actor, which only increased the complexity.Within the cognitive battlefield, a significant development in focus and attention to LOAC has been shown. Thus, there also appears to be a connected development through the present set of cases between the focus on LOAC and an increase in lawfare. Based on the selected cases, it is suggested that the inherent tension between humanity and military necessity within LOAC is strained to the limit or even pushed beyond the reasonable framing of LOAC in the cognitive battlefield. Thus, a main Israeli challenges was the struggle for legitimacy, not least when massive criticism and accusations of violations of LOAC increased, especially the principles of distinction and proportionality. This criticism got tailwind through the media and thus became a combatant in the battle for public opinion.In Beirut in 1982, the international press was present in the middle of the battlefield, which posed a significant challenge to the Israelis and discouraged the presentation of the IDF as the ‘most moral army in the world’. In the West Bank and Gaza, the IDF largely cut off the press from the battlefields and was thus accused of hiding misdeeds. Most Israeli efforts in the cognitive battlefield to gain legitimacy have failed, as information from both the political level and the IDF often proved to be unreliable, and destruction and casualties seemed disproportionate. Furthermore, the Israelis largely failed to explain the complexity of the asymmetric urban battlefield.Finally, the thesis has identified developments in strategic and political consequences. The most important consequence of the war in Lebanon was the serious delegitimization of Israel internationally. In contrast, in the Gaza Wars 2008 and 2014, the legal dimension proved dominant. Although the Israeli image suffered once again in the Gaza Wars, the legal implications and potential consequences were significant.

De overordnede formål for denne afhandling er at undersøge prognostiske faktorer for hoftealloplastik hos patienter med hofte artrose og billeddiagnostiske fund som effekt modifikatorer for ikke-kirurgisk behandling hos patienter med knæ og hofte artrose. Afhandlingen omfatter en systematisk litteraturgennemgang der afdækker, hvorvidt billeddiagnostiske fund har betydning for behandlingseffekten ved forskellige ikke-kirurgiske interventioner, og et reliabilitetsstudie af diagnostisk ultralydsskanning af artrose forandringer i hoften og et registerstudie der undersøger hyppighed af total hoftealloplastik hos patienter med hofte artrose samt prognostiske faktorer for dette.I den systematiske litteratur gennemgang (studie I) inkluderede vi subgruppe analyser fra randomiserede studier, der undersøgte effekt af anbefalede ikke-kirurgiske behandlingsmetoder til knæ og hofte artrose. Vi vurderede studierne med fokus på om billeddiagnostiske fund på røntgen, CT, MR eller ultralydsskanning modificerede effekten af den undersøgte behandling. Formålet var at undersøge om billeddiagnostiske fund kan identificere patientgrupper, der adskiller sig ved at have en særlig effekt af en given behandling. Vi gennemgik de tre største databaser for medicinsk litteratur (MEDLINE, EMBASE og Cochrane Central Register of Controlled Trials) og identificerede syv studier, der angiveligt undersøgte dette. Kun to af studierne opfyldte de metodologiske kvalitetskriterier for subgruppe analyse. Således fandt vi at litteraturen på dette område er meget begrænset. Studiet belyser desuden typiske begrænsninger i subgruppeanalyser og disse metodemæssige begrænsninger betyder, at vi ikke kan konkludere, hvorvidt billeddiagnostiske fund modificerer effekten af ikke-kirurgiske behandlinger for knæ og hofte artrose. Der er simpelthen meget begrænset viden om subgruppe effekter hos både knæ og hofte artrose patienter.I reliabilitets studiet var formålet at vurdere pålidelighed (reliabilitet) af ultralydsfund mellem to erfarne ultralydsundersøgere samt overensstemmelsen mellem fund på ultralydsskanning og røntgenbilleder hos patienter med hofte artrose. Så vidt vi ved, er dette den første undersøgelse vedrørende ultralydsskanning af hoften, der i vurderingen af pålidelighed mellem to undersøgere inkluderer forskelle i undersøgelsesprocedure. Vi fandt meget høj inter-bedømmer-pålidelighed af ultralydsfund relateret til hofte ansamling/synovitis og væsentlig inter-bedømmer-pålidelighed ved de almindeligste ultralydsfund relateret til hofte artrose. Overensstemmelsen mellem røntgenfund og sværhedsgraden af radiologisk artrose vurderet på henholdsvis ultralydsskanning og røntgenbilleder var moderat, hvilket formentligt skyldes, at det kun i nogen grad er de samme forandringer der vurderes på de to undersøgelser. Overordnet set finder vi at ultralydsskanning er et pålideligt værktøj til vurdering af strukturelle forandringer ved hofte artrose. Resultatet danner grundlag for yderligere forskning i den prognostiske og diagnostiske værdi af ultralydsfund hos hofte artrose patienter.I registerstudiet (studie III) anvendte vi data fra patienter med hoftesmerter, der deltog i det landsdækkende uddannelses- og træningsterapiprogram 'Godt liv med Artrose i Danmark' (GLA:D®) samt data fra nationale registre. Formålet var at beskrive hyppigheden af total hoftealloplastik (THA), i de første to år efter patientens start i programmet, samt undersøge prognostiske faktorer for THA. Evidensen på dette område er begrænset og undersøgelsen bidrager således med betydelig ny viden. De potentielle prognostiske faktorer vi undersøgte omfattede demografiske og sygdomsspecifikke baseline karakteristika og forskellige mål for fysisk aktivitet og livskvalitet. Vi fandt at 30% af deltagere med hofte artrose gennemgik THA inden for to år. Ud af 22 potentielle prognostiske baseline karakteristika var 14 statistisk signifikante for THA. Raten af THA var signifikant højere blandt personer med højere smertescore, dårligere hofterelateret livskvalitet, dem med tidligere alloplastik i et andet led (knæ eller den anden hofte), dem der allerede var på venteliste til THA, og dem med selvrapporteret radiologisk artrose. Overraskende nok havde 40 % af dem der stod på venteliste til THA ved opstart i GLA:D, ikke modtaget en THA efter to år, hvilket tyder på, at selv deltagere med fremskredet artrose, der er kirurgiske kandidater, kan ændre deres forløb og måske klare sig uden THA. The overall aims of this PhD thesis are to investigate prognostic factors for total joint replacement in hip OA and imaging findings as effect modifiers of non-surgical treatment in knee and hip OA. The thesis includes a systematic literature review on whether imaging findings are modifiers of treatment effect in non-surgical knee and hip OA interventions, a reliability study on diagnostic ultrasound imaging in hip osteoarthritis, and a registry study on prognostic factors for total hip replacement.The systematic review of subgroup analyses from randomized controlled trials (study I) appraises the literature on diagnostic imaging findings as treatment effect modifiers for non-surgical knee and hip osteoarthritis treatment. The aim was to assess if baseline diagnostic imaging findings on radiographs, CT, MRI, and ultrasound identifies subgroups of patients with knee or hip osteoarthritis who respond better (or less) to various non-surgical interventions. Seven studies investigating treatment effect modifiers in knee or hip osteoarthritis were identified, and only two fulfilled the methodological criteria for subgroup analysis. In one study, participants with moderate to severe radiographic knee OA (Kellgren-Lawrence 3-4) had additional symptomatic benefits of wearing unloading shoes compared to conventional walking shoes compared to those with mild OA (KellgrenLawrence 2), indicating that radiographic severity potentially modifies the effect of unloading shoes in knee osteoarthritis. However, the methodological limitations in the included studies, the limited number of suitable studies, and the heterogeneity between them did not permit conclusions about imaging findings as treatment effect modifiers in people living with knee and hip osteoarthritis. In conclusion, the review identified a knowledge gap and frequently occurring subgroup analysis limitations.In the reliability study (study II), the objectives were to assess the inter-and intra-rater reliability of ultrasound imaging in patients with hip osteoarthritis between two experienced ultrasound operators and the agreement between findings on ultrasound and radiographs. To our knowledge, this is the first reliability study on hip ultrasound to include differences in the scanning technique between the two operators. The study demonstrated excellent inter-rater reliability of ultrasound findings related to hip effusion/synovitis and substantial to almost perfect inter-rater reliability on the most common ultrasound findings related to hip osteoarthritis. Intra-rater reliability was similar or higher. The agreement between the severity of different radiographic findings and osteoarthritis graded with diagnostic ultrasound and on radiographs using Kellgren-Lawrence grading was fair to moderate, indicating that radiographs and ultrasound scorings only assign similar gradings to some extent. In conclusion, the study supports ultrasound imaging as a reliable tool in assessing hip osteoarthritis. These results form the basis for further research on the prognostic and diagnostic value of ultrasound findings in hip osteoarthritis patients.The registry study (study III) used data from the ongoing nationwide initiative ‘Good Life with osteoArthritis in Denmark’ (GLA:D®) and national registers. The aim was to describe the total hip replacement rate and prognostic factors for total hip replacement in participants with hip osteoarthritis in a large cohort of patients with hip osteoarthritis. The study is relevant because it provides insight into a population where the evidence on prognostic factors is conflicting. Potential prognostic factors included demographic and disease-specific baseline characteristics and measures of physical activity and quality of life. Within two years, 30% received a total hip replacement. Of 22 baseline candidate prognostic factors, 14 were statistically significant for total hip replacement. The rate of total hip replacement was significantly greater among individuals with higher pain scores, lower hip-related quality of life, better general health, previous total joint replacement in another joint, those wait-listed for total hip replacement, and those with self-reported radiographic osteoarthritis. Interestingly, 40% of those already wait-listed for total hip replacement,when enrolled in the program, had not received a total hip replacement after two years, suggesting that even those eligible for surgery can change the course towards total hip replacement.

Lymfødem kan være en invaliderede senfølge efter brystkræftbehandling. Tilstanden karakteriseres ved lymfestase i armen, som medfører hævelse af armen, som følge af væskeophobning og øget fedtvolumen. Behandlinger rettet mod lymfødem forsøger grundlæggende at mindske armens størrelse og at patienternes livskvalitet. Stamceller har vist lovende behandlingsresultater for lymfødem i dyreforsøg og mindre kliniske forsøg. Der mangler dog sikker videnskabelig evidens for stamcellers effekt på lymfødem og der er en ringe forståelse for betydningen af de patientrapporterede og objektive sværhedsgrad af lymfødem.Denne PhD afhandling indeholder resultater fra fire kliniske studier, der anvender observationelle og eksperimentelle forskningsmetoder. Hovedformålet med afhandlingen var at undersøge effekten af stamceller til mulig behandling af lymfødem efter brystkræft og sekundært at undersøge symptomer og sammenligne vævssammensætning af lymfødem i forhold til den ranske arm.Studie 1: Dette var et fase-1 klinisk forsøg med fire års opfølgning (n= 10), som undersøgte stamceller til behandling af lymfødem. Studiets resultater viste en markant forbedring af patienternes subjektive opfattelse af deres symptomer relateret til lymfødem. Resultaterne viste dog ingen målbar reduktion i lymfødemet, hvilket også var set ved 1års resultaterne.Studie 2: Dette var et observationelt studie (n= 1067), som undersøgte betydningen af lymfødem for patienternes livskvalitet. Resultaterne viste, at patienter med lymfødem efter brystkræft havde markant forringet livskvalitet sammenlignet med patienter uden lymfødem. Overraskende viste resultaterne også, at forventede betydningsfulde faktorer som BMI, lymfødemets sværhedsgrad, lymfødem i hånden og i den dominante arm kun havde mindre betydning for livskvaliteten.Studie 3: Dette var et observationelt studie (n= 206), som undersøgte betydningen af roseninfektion på lymfødemets sammensætningen. Resultaterne viste at blot én tidligere rosen-infektion var associeret til markant mere fedtvæv- og væskeophobning i armen. Derudover viste resultaterne, at patient-faktorer som BMI, fedtprocent i kroppen og arm dominans også var associeret til en betydelig øget mængde af fedtvæv og væske i armen.Studie 4: Dette var et klinisk lodtrækningsforsøg (n= 80), som undersøgte om stamcellebehandling kunne lindre lymfødem. Resultaterne demonstrerede identiske forbedringer i både behandlings- og placebogruppen. Faktisk oplevede begge grupper en subjektiv forbedring, men ingen reel målbar forbedring i lymfødemets størrelse i hverken behandlings- eller placebogruppen. Breast cancer-related lymphedema (BCRL) can be a devastating late-effect to breast cancer treatment. The disorder is associated with lymphatic fluid stasis in the subcutaneous tissue and swelling due to fluid and fat accumulation. Most treatments aim to improve BCRL patients’ quality of life and reduce the volume of BCRL. Cell therapy using adipose-derived regenerative cells (ADRCs) has shown promising results for lymphedema treatment in preclinical studies and earlyphase clinical studies, however high-level evidence is lacking and there is an information gap in subjective patient-reported and objective outcome measures in BCRL.This PhD thesis cover results from four clinical studies using observational and experimental research methodologies. The main purpose of this thesis was to investigate the clinical efficacy of ADRC therapy in treating BCRL and secondarily to examine BCRL symptomology and biocomposition.Study 1: This was a phase-1 clinical study evaluating ADRC and lipotransfer in the treatment of BCRL with four years of follow-up (n= 10). The results showed that several patient-reported outcome measures improved after treatment. However, we did not find treatment to decrease objective lymphedema severity in this study, consistent with prior results up to one year.Study 2: This was a descriptive cross-sectional study investigating the impact of BCRL on HRQoL (n= 1067). We found that breast cancer patients with BCRL had a significant impaired HRQoL compared to breast cancer patients without BCRL. Within the BCRL population, we surprisingly found that BMI, disease severity, hand, and dominant arm affection only had a minor impact on HRQoL.Study 3: This was a descriptive cross-sectional study investigating the impact of cellulitis on BCRL biocomposition (n= 206). We found that BCRL patients with cellulitis had more severe objective lymphedema with more excess fat and lean mass in the BCRL arm. In addition, patients BMI, body fat mass, and arm dominance were also associated with excess fat and lean mass in BCRL.Study 4: This was a randomized controlled trial evaluating the clinical efficacy of ADRC and lipotransfer for alleviating BCRL (n= 80). The results showed equivalent outcomes for the treatment and placebo groups. In fact, both the treatment and placebo groups experienced some subjective improvements, but no decrease in objective lymphedema severity was observed in either group.

Formålet med dette ph.d.-projekt var studiet af ”aluminium hydroxid” typen af Lagdelte Dobbelt Hydroxider (LDH), som har den generelle kemiske formel [M2+Al4(OH)12A2/xx−·nH2O] forkortet til MAl4-LDH. Disse består af positivt ladet kationlag, som balanceres af mellemlags anioner (Ax−) ledsaget af vand. Dog er syntesen af MAl4-LDH vanskelig og deres egenskaber næsten ukendte, såsom termisk nedbrydning og magnetisme. Disse egenskaber er relevante hos de potentielle anvendelsesmuligheder inden for katalyse eller kvantematerialer, som er vigtige for industrien og i fremtidens elektroniske komponenter. Efter omfattende synteseoptimering af MAl4-LDH ved brugen af bayerit som kilde til Al(OH)3, blev rene produkter med M = Co2+, Ni2+, and Cu2+ samt Ax− = SO4 2−opnået. Dog med undtagelse af CuAl4-LDH, som indeholdte 10-12 %w/w ureageret bayerit, hvor forøget reaktionstemperatur (>120 °C), med henblik på fuldstændig reaktion, førte til dannelse af boehmit, AlO(OH). Endvidere var pH justering (≈ 2) af reaktionsblandingerne også nødvendig for at undgå dannelse af sideprodukterne Ni(OH)2 og Cu2(SO4)(OH)4 hos de respektive M = Ni2+ og Cu2+. Termisk nedbrydning blev studeret vha. ex situ opvarmede prøver (inklusiv M = Zn2+) og fandt slutprodukter bestående af MAl2O4 (spinel) og α-Al2O3 ved 1200 °C hos M = Co2+ og Zn2+, hvorimod NiAl4-LDH dannede en defekt spinel-lignende NiAl4O7-fase. Hos CuAl4-LDH forløb nedbrydningen igennem en redoxreaktion og gav Cu(I)AlO2 og α-Al2O3. Overstående resultater blev opnået ved kombination af teknikkerne PXRD, SEM/TEM, EDS, ICP-OES, FTIR, TGA og faststof NMRspektroskopi. Fra krystalstrukturen af MAl4-DLH var det forventet at de magnetiske egenskaber afhang af endimensionale spinsystemer, hvilket blev bekræftet vha. magnetisk susceptibilitet, varmekapacitet og neutronspredningsforsøg, kombineret med beregningskvantekemi. Derved blev ingen langtrækkende magnetisk orden observeret ned til 2 K, og kun svage interaktioner blev målt til J = 0.07, 0.63 og 0.74 cm−1 for de respektive M = Co2+ (S = 3/2), Ni2+ (S = 1), og Cu2+ (S = 1). Endvidere udviste Co2+ og Ni2+ betydelige nulfeltsopsplitninger (zero field splitting), hvor D = 95 cm−1 og D = −10 cm−1 (E = 2.8 cm−1) blev målt for de respektive ioner. Slutteligt, blev et kombineret eksperimentelt og beregningskemisk studie af 13C MAS NMR udført på paramagnetiske acetylacetonatkomplekser, [M(acac)n]. Her vise det sig at δ(13C) for CO og CH3 observeret hos [VO(acac)2], [V(acac)3] havde omvendt tilordning for [Ni(acac)2(H2O)2], [Cu(acac)2]. Hermed bidrager det præsterede arbejde til viden omkring syntese, termiske nedbrydning og magnetiske egenskaber hos MAl4-LDH, samt med viden inden for NMR-feltet, der til stadighed er udfordret af paramagnetiske materialer. The aim of this Ph.D. project was to investigate “aluminum hydroxide” type layered double hydroxides (LDH), which has the general chemical formula of [M2+Al4(OH)12A2/xx−·nH2O] and referred to as MAl4-LDH. These consist of positively charged cation layers counterbalanced by interlayer anions, Ax−, accompanied by water. However, synthesis of MAl4-LDH is challenging, and their properties such as thermal degradation and magnetism are unexplored, which will be highly relevant in relation to potential applications within catalysis and quantum materials important for both industry and in future electronic components. Extensive synthesis optimization of MAl4-LDH using bayerite as Al(OH)3 source with M = Co2+, Ni2+, and Cu2+ and Ax− = SO4 2−, yielded pure samples except for CuAl4-LDH, which contained 10-12 %w/w unreacted bayerite. Increased reaction temperature (>120 °C) to promote full bayerite conversion led to formation of boehmite, AlO(OH). Moreover, a pH adjustment (≈ 2) of the reactant solutions was necessary to prevent formation of NiOH2 and Cu3(OH)4(SO4) impurities for M = Ni2+ and Cu2+, respectively. The thermal degradation was studied on samples heated ex situ (also for M = Zn2+), where the end products are MAl2O4 (spinel) and α-Al2O3 at 1200 °C for M = Co2+ and Zn2+, whereas a defect spinel-like NiAl4O7 was obtained for NiAl4-LDH. The CuAl4-LDH degraded in a redox reaction yielding Cu(I)AlO2 and α-Al2O3. This was obtained by a combination of PXRD, SEM/TEM, EDS, ICP-OES, FTIR, TGA, and solid-state NMR spectroscopy. For the magnetic properties of MAl4-LDH, 1D spin systems were predicted form the crystal structure and confirmed by magnetic susceptibility, heat capacity, and neutron scattering experiments combined with computational chemistry. Here, no long-range magnetic order down to 2 K were detected and only weak ferromagnetic nearest neighbor interactions of J = 0.07, 0.63 and 0.74 cm−1 is observed for M = Co2+ (S = 3/2), Ni2+ (S = 1), and Cu2+ (S = 1), respectively, as expected for both 1D spin systems and single ion magnets. Moreover, Co2+ and Ni2+ displayed zero field splittings of D = 95 cm−1 and D = −10 cm−1 (E = 2.8 cm−1), respectively. Finally, a combined experimental and computational approach led to 13C MAS NMR assignment of paramagnetic metalorganic acetylacetonate complexes, [M(acac)n], where a reversal in δ(13C) for CO and CH3 when going from [VO(acac)2], [V(acac)3] to [Ni(acac)2(H2O)2], [Cu(acac)2] was observed. Thus, the presented work contributed to the knowledge of MAl4-LDH synthesis and their properties of thermal degradation and magnetism, together with contributions to the challenging field of paramagnetic NMR.

Historisk set har moderne militærteknologi haft indflydelse på krigsførelse, på respekten over for internationale love, men også på hvordan militære fagfolk udfører deres job. Mange forskere har skrevet om, hvordan moderne militærteknologi ændrer karakteren af krig, men der er en mangel i forståelsen af, hvordan væsentlige ændringer, så som implementeringen af ny teknologi, kan have indflydelse på militære organisationer og især på militære fagfolk. For at optrævle de dynamikker, der er i spil, og hvordan forandringsprocesser implementeres, anlægger afhandlingen en sociologisk tilgang, nemlig professionssociologi. Sociologer og antropologer har i årtier studeret sociale grupper, inklusive faggrupper, for at forstå, hvordan individer interagere med andre personer, hvordan institutionelle strukturer formes, hvad er kilderne til og indflydelsen på kulturer, hvordan er magtrelationerne inden for en socialgruppe, men også blandt forskellige sociale grupper.Afhandlingen fokuserer på to casestudier: en historisk og en aktuel. Den undersøger særligt mekaniseringen af hestekavaleriet i mellemkrigstiden og introduktionen af ubemandede luftfartøjer i det moderne militær. Disse to cases blev udvalgt, da de begge udfordrede hovedelementerne i militære fagfolks identitet og stod i modsætning til deres kultur. Kavaleriets kultur var opbygget omkring heste, mens det militære luftvåbens var opbygget omkring bemandede luftfartøjer og særligt jagerpiloter. På grund af disse elementers centrale position i de respektive gruppekulturer blev de interne dynamikker og politikker om inklusion og eksklusion forbundet med deres overholdelse og en teknologisk forandring, der udfordrede det, der forventes at have indflydelse på gruppen.Afhandlingen udfylder hullet i litteraturen ved at koncentrere sig om nogle af faggruppernes hovedelementer for at studere de nye teknologiers indflydelse på militære fagfolk. Ander studier fokuserer på implementering af nye teknologier, men ikke på hvordan disse nye teknologier er forbundet til de sociologiske begreber som professionalisme, kultur og status. Afhandlingen adresserer præcist disse begreber med blikket rettet mod fremtiden, og hvordan disse nye teknologier introduceres inden for det professionelle militær, på en måde så det ikke udfordrer den afgørende professionelle identitet, da det kan føre til dårlig ledelse eller forsinke implementeringsindsatsen, øge udskiftning i personalet og reducere militær effektivitet. New military technologies historically have had an impact on the conduct of warfare, on the respect towards international law, but also on how military professionals do their job. Many scholars have written on how new military technologies change the character of warfare, but there is a gap in understanding how significant changes such as the introduction of a new technology can impact military institutions and specifically military professionals. In order to untangle the dynamics at play and how processes of change are implemented, the dissertation adopts a sociological approach, that of sociology of professions. Sociologists and anthropologists have for decades studied social groups, including professions, to understand how individuals interact with each other, how institutional structures are formed, what are the sources and impact of culture, what are the power relations inside a social group but also amongst various social groups.The dissertation focuses on two case studies: one historical and one contemporary. Specifically, it examines the process of mechanization of the horse cavalry during the Interwar period, and the introduction of Unmanned Aerial Vehicles in military settings today. These two cases were chosen because they both challenged the key elements of the identity of military professionals, and came to opposition with their culture. The cavalry culture was built on the horse, while military aviation on the manned aircraft and specifically the fighter pilot. Due to the central position of these elements to the respective group cultures, the internal dynamics and politics of inclusion and exclusion were tied to the adherence to them, and a technological change which challenged that is expected to have an impact on the group.The dissertation fills a gap in the literature by zeroing in on some key elements of professional groups in order to study the impact of new technologies on military professionals. Other works focus on the implementation of new technologies, but not on how such new technologies are linked to the sociological concepts of professionalism, culture, and status. The dissertation addresses these exact concepts, with a look towards the future and the ways of introducing new technologies in professional military settings in ways that will not challenge the central professional identity, as this can lead to mismanaged or delayed efforts of implementation, increasing numbers of turnover, and diminished military effectiveness.