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  • 2018-2022
  • Doctoral thesis
  • FR
  • French
  • Hal-Diderot
  • HAL-Inserm

10
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  • French
    Authors: 
    Nabi, Oumarou;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    On-Alcoholic Fatty Liver Disease (NAFLD) has become the leading cause of chronic liver disease. Its overall prevalence is estimated between 25% and 45% with strong disparities depending on the regions of the world, superimposable on the epidemiology of obesity and diabetes. It is fast becoming the leading cause of liver transplantation. However, epidemiological data on NAFLD in the general population are lacking. In France, no overall epidemiological data is available, apart from modeling studies. Only 21.5% of patients with NAFLD are diagnosed, thus limiting the understanding of its determinants and its burden on health indicators. This thesis aims to estimate the prevalence of NAFLD in France, to identify its determinants and to assess its impact on the health of the general population. For this, three lines of study have been developed to analyze 1) its prevalence and its risk factors, 2) its impact on morbidity and mortality and finally 3) the subgroups of populations likely to be particularly vulnerable. Thus, a first study conducted on a large representative sample allowed us to estimate the prevalence of NAFLD and fibrosis as well as the risk factors associated with them. Following this initial work, we conducted several analyzes aimed at assessing the burden of NAFLD on morbidity and mortality in the general population. The first two studies focused on the entire general population with, however, two different patterns. First, we assessed the association between NAFLD and a history of extra-hepatic comorbidities such as cardiovascular events, extra-hepatic cancers and grade III renal failure. Secondly, we analyzed the impact of NAFLD on the incidence of hepatic (cirrhosis, hepatocellular carcinoma, liver transplantation) and extra-hepatic complications as well as all-cause mortality. In both cases, NAFLD was associated with a very strong increase in hepatic and extra-hepatic morbidity and mortality, regardless of the level of severity of liver damage (fibrosis), but with a gradient effect according to the degree of hepatic fibrosis. Although representing real progress for a global awareness of the problem of NAFLD, the lack of effective pharmacological treatment and the absence of evidence of the benefit of systematic screening constitute some potential limitations. However, data from the literature show that early diagnosis and appropriate management such as weight loss in obese subjects could be beneficial for disease progression. This raises the question of identifying subpopulations that can benefit from proactive strategies due to the higher risk of disease progression. Thus, our third axis of study wanted to answer this problem by focusing on diabetic subjects, because of the strong interaction between the two nosological entities. This analysis showed a strong association between the coexistence of diabetes and NAFLD on morbidity and mortality. It shows in particular that the interaction between the epidemiologies of NAFLD and diabetes as well as their impact on morbidity and mortality were mediated by their respective age and severity. This suggests the need for early detection and management of these diseases. In addition, it turns out that certain anti-diabetic drugs improve insulin sensitivity and therefore could also be beneficial for the progression of NAFLD. Future studies to precisely assess the clinical and medico-economic benefits and the criteria for implementing systematic and/or targeted screening for metabolic steatosis are needed pending effective treatments. This work shows that NAFLD has become a major health problem, which only a political leap and diligent public health programs could contain.; La NAFLD est devenue la première cause de maladies chroniques du foie. Sa prévalence globale est estimée entre 25% et 45% avec de fortes disparités selon les régions du monde, superposables à l’épidémiologie de l’obésité et du diabète. Elle est en passe de devenir la première cause de transplantation hépatique. Cependant, les données épidémiologiques sur la NAFLD en population générale font défaut. En France, aucune donnée épidémiologique globale n’est disponible, en dehors d’études de modélisation. Seuls 21,5% des patients atteints de NAFLD sont diagnostiqués, limitant ainsi la compréhension de ses déterminants et son fardeau sur les indicateurs de santé. Cette thèse a pour objectif d’estimer la prévalence de la NAFLD en France, d’en identifier les déterminants et d’évaluer son impact sur la santé de la population générale. Pour cela, trois axes d’étude ont été développés pour analyser 1) sa prévalence et ses facteurs de risque, 2) son impact sur la morbi-mortalité et enfin 3) les sous-groupes de populations susceptibles d’y être particulière vulnérables. Ainsi, une première étude menée sur un grand échantillon réprésentatif nous a permis d’estimer la prévalence de la NAFLD et de la fibrose ainsi que les facteurs de risque qui leur sont associés. À la suite de ce premier travail, nous avons évaluer le fardeau de la stéatose métabolique sur la morbi-mortalité en population. Dans un premier temps, nous avons évalué l’association entre la NAFLD et les antécédents de comorbidités extra-hépatiques tels que les accidents cardiovasculaires, les cancers extra-hépatiques et l’insuffisance rénale de grade III. Dans un second temps, nous avons analysé l’impact de la NAFLD sur l’incidence des complications hépatiques et extra-hépatiques ainsi que la mortalité toutes causes confondues. Dans les deux cas, la NAFLD était associée à une très forte augmentation de la morbi-mortalité hépatique et extra-hépatique et ce, quel que soit le niveau de sévérité de l’atteinte hépatique (fibrose), mais avec un effet de gradient selon le degré de la fibrose hépatique. Bien que représentant un véritable progrès pour une prise de conscience globale sur la problématique de la NAFLD, le manque de traitement pharmacologique efficace et l’absence de preuves d’un bénéfice du dépistage systématique constituent quelques limites potentielles. Cependant, les données de la littérature montrent qu’un diagnostic précoce et une prise en charge adaptée comme par exemple la perte de poids chez les sujets obèses pourraient être bénéfiques sur la progression de la maladie. Se pose alors la question de l’identification des sous-populations pouvant bénéficier de stratégies proactives du fait du risque plus élevé de progression de la maladie. Ainsi notre troisième axe d'étude a voulu répondre à cette problématique en se focalisant sur les sujets diabétiques, en raison de la forte interaction entre les deux entités nosologiques. Cette analyse a permis de montrer une forte association entre coexistence du diabète et de la NAFLD sur la morbi-mortalité. Elle montre en particulier que l’interaction entre les épidémiologies de la NAFLD et du diabète ainsi que leur impact sur la morbi-mortalité étaient médiés par leur ancienneté et leur sévérité respectives. Ceci suggère la nécessité d’un dépistage et une prise en charge précoce de ces maladies. De plus, il s’avère que certains médicaments anti-diabétiques améliorent la sensibilité à l’insuline et donc pourraient être bénéfiques également sur la progression de la NAFLD. De futures études permettant d’évaluer précisément les bénéfices cliniques, médico-économiques et les critères de la mise en place d’un dépistage systématique et/ou ciblé de la stéatose métabolique, sont nécessaires en attendant des traitements efficaces. Ces travaux montrent que la stéatose métabolique est devenue un problème majeur de santé, que seul un sursaut politique et des programmes diligents de santé publique permettraient de contenir.

  • French
    Authors: 
    Demongin, Clément;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    FUS and TDP-43 are two RNA binding proteins sharing similar structures. They are involved in several functions of RNA processing, such as RNA transport, splicing, transcription, as well as in cell compartmentalization. Despite these similarities, they exhibit distinct behaviours in their RNA-binding modes. FUS can bind RNA non-specifically, while TDP-43 is very specific for GU motif. These two proteins have been found aggregated in cytoplasmic inclusions of neurons from patients with overlapped neurodegenerative diseases as ALS, FTLD, and LATE. The fact that these two proteins were co-aggregated in the same inclusions, and are involved in the same cellular complexes, suggests that they are implicated in common pathways. Thus, the interaction between these two proteins has already been highlighted. This thesis report focuses on a better understanding and characterization of this interaction, in particular on the influence on mRNA, using original approach. Experiments conducted during this work have confirmed the interaction, with a focus on protein miscibility and the compartmentalization mechanisms. Besides, we demonstrated that RRMs of TDP-43 are particularly important for the interaction, while pathological truncated forms of TDP-43 disrupt the interaction with FUS by inducing a change in their RNA binding Finally, data obtained by high resolution imaging by AFM, highlight a cooperative binding of TDP-43 and FUS on RNA.; FUS et TDP-43 sont deux protéines de liaison à l'ARN qui partagent une structure similaire. Elles sont aussi impliquées dans un nombre de fonctions semblables autour de la prise en charge de l'ARN, de son transport, de l'épissage, de la transcription, ou encore de la formation de condensats par le processus de séparation de phases liquide-liquide. Toutefois, elles ont des comportements distincts et des modes de prise en charge de l'ARN qui diffèrent. FUS se lie à l'ARN sans spécificité de séquence, tandis que TDP-43 fait preuve d'une grande spécificité pour des motifs GU. Ces protéines présentent un intérêt majeur puisque leur présence au sein d'agrégats cytoplasmiques est une caractéristique de certaines maladies neurodégénératives dont les caractéristiques cliniques et génétiques s'entrecroisent, comme la SLA, la DFT ou encore la LATE. La présence de ces protéines à la fois au sein de mêmes agrégats, mais aussi de mêmes complexes cellulaires, suppose une convergence dans les mécanismes dans lesquels elles sont impliquées. Par ailleurs, l'interaction entre ces deux protéines a déjà été mise en évidence. Ce travail de thèse s'intéresse à mieux comprendre et caractériser cette interaction, ainsi que leur relation avec l'ARN grâce à des techniques originales. Les expériences menées au cours de ce travail ont permis de confirmer cette interaction, en apportant des éléments nouveaux sur la miscibilité de ces protéines et leur organisation en condensats. Nous avons montré que le domaine RRM de TDP-43 était particulièrement important dans cette interaction, et que les formes pathologiques issues du clivage de TDP-43 perdaient la capacité d'interagir avec FUS, du fait de leur liaison altérée à l'ARN. Enfin, les acquisitions effectuées en AFM à l'échelle de la molécule unique permettent de mettre en évidence le comportement coopératif de ces deux protéines dans la prise en charge de l'ARN.

  • French
    Authors: 
    Ocadiz, Alexandre;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    Radiation therapy occupies a prominent place in the treatment of cancer. For aggressive and radioresistant tumours, such as brain tumours, optimizing the ratio between the dose to the tumor and the dose to healthy tissues is particularly difficult. Several combined therapy modalities are being studied to increase the therapeutic differential of external radiotherapy by injections of dose-enhancer elements, preferentially accumulating in the target tumor volume. Some of its therapeutic modalities seek a physical increase in the absorption of ionizing radiation (and therefore the dose) localized and restricted to the tumour. Several tests have been carried out for irradiations using low and medium energy (50-100 keV) monochromatic x-rays, produced by a synchrotron radiation establishment combined with the injection of iodinated contrast medium, platinum chemotherapy drugs or with iodine and finally more recently with metallic nanoparticles. The latter make it possible to administer a greater quantity of heavy element in the tumor, and thus improve the efficiency of the dose reinforcement. Iron oxide nanoparticles have recently shown a strong potential for use in combined radiotherapy because they are low in toxicity, easy to synthesize, inexpensive, and have interesting magnetic properties. In addition, they accumulate in large quantities in the target volume by a phenomenon of intracellular accumulation. This thesis presents the studies that led to the pre-clinical transfer of this radiotherapy technique, in order to assess its potential on a model of intracranial glioma.During this thesis, various preliminary works in quantitative imaging, then in treatment planning, were carried out in order to verify the feasibility of a concomitant treatment of external radiotherapy in the presence of iron oxide nanoparticles, in rats carrying iron. an F98 glioblastoma. After a chapter on the state of the art, a first chapter of results presents the study of the biodistribution of nanoparticles in the brain depending on the mode of injection (intravenous and intracerebral). The second chapter presents the dose simulations that were performed to calculate the dose enhancement due to iron oxide nanoparticles in the brains of treated rats. As well as target volume coverage indices. The iron oxide concentration values obtained by intracranial injection give hope for a significant physical dose increase. This dose increase should lead to a significant increase in rat survival. The last chapter presents the first survival study in rats with malignant glioma. Surprisingly, the preclinical response has not lived up to the potential anticipated in the planning studies. For intracranial injections, it would seem that the overlapping rate remains below what is necessary for therapeutic coverage. Only a group of rats having received the iron nanoparticles intravenously showed an increase which approaches the threshold of significance without however reaching it. (p=0.07). In conclusion, we have carried out within the framework of this thesis, the first preclinical test of irradiation of intracranial gliomas by synchrotron radiation in the presence of iron nanoparticles. Despite a promising biodistribution study and planning, the results of preclinical trials in terms of pure survival increase remain moderate. Several avenues for optimizing and improving the type of treatment are also presented and discussed. This work is therefore the most successful in terms of in vivo evaluation of a combined treatment using iron oxide nanoparticles.; La radiothérapie occupe une place de premier plan dans le traitement du cancer. Pour les tumeurs agressives et radiorésistantes, comme les tumeurs cérébrales, l’optimisation du rapport entre la dose à la tumeur et la dose aux tissus sains est particulièrement difficile. Plusieurs modalités de thérapies combinées sont à l’étude pour augmenter le différentiel thérapeutique de la radiothérapie externe par injections d’éléments radiosensibilisants, s’accumulant préférentiellement dans le volume tumoral cible. Certaines de ses modalités thérapeutiques recherchent une augmentation physique de l’absorption du rayonnement ionisant (et donc de la dose) localisée et restreinte à la tumeur. Plusieurs essais ont été réalisés pour des irradiations utilisant les rayons x de basse et moyenne énergie (50-100 keV) monochromatiques, produits par un établissement de rayonnement synchrotron combinées à l’injection de produit de contrastes iodés, de drogues de chimiothérapie au platine ou à l’iode et enfin plus récemment avec des nanoparticules métalliques. Ces dernières permettent d’administrer une plus grande quantité d’élément lourds dans la tumeur, et ainsi améliorer l’efficacité du renforcement de dose. Les nanoparticules d’oxyde de fer ont récemment montré un fort potentiel pour une utilisation en radiothérapie combinée car elles sont peu toxiques, faciles à synthétiser, peu chères, et ont des propriétés magnétiques intéressantes. De plus elles s’accumulent en grande quantité dans le volume cible par un phénomène d’accumulation intracellulaire. Cette thèse présente les études ayant mené au transfert pré-clinique de cette technique de radiothérapie, afin d’en évaluer le potentiel sur un modèle de gliome intracrânien.Au cours de cette thèse, différents travaux préliminaires en imagerie quantitative, puis en planification de traitement, ont été effectués afin de vérifier la faisabilité d’un traitement concomitant de radiothérapie externe en présence de nanoparticules d’oxyde de fer, chez le rat porteur d’un glioblastome F98.Après un chapitre d’état de l’art, un premier chapitre de résultats présente l’étude de la biodistribution des nanoparticules dans le cerveau en fonction du mode d’injection (intraveineux et intracérébral). Le second chapitre présente les simulations dosimétriques qui ont été réalisées afin de calculer le renforcement de dose dû aux nanoparticules d’oxyde de fer dans le cerveau des rats traités ainsi que les indices de couverture du volume cible. Les valeurs de concentration d’oxyde de fer obtenues par injection intracrânienne laissent espérer une augmentation de dose physique significative. Cette augmentation de dose devrait conduire à une augmentation significative de la survie des rats.Le dernière chapitre présente la première étude de survie chez les rats porteurs de gliome malin. De manière surprenante la réponse préclinique n’a pas été à la hauteur du potentiel pressenti lors des études de planification. Pour les injections intracrâniennes, il semblerait que le taux de recouvrement reste en deçà de ce qui est nécessaire pour une couverture thérapeutique. Seul un groupe de rat ayant reçu les nanoparticules de fer en intraveineux a montré une augmentation qui s’approche du seuil de significativité sans pour autant l’atteindre. (p=0,07).En conclusion nous avons réalisé dans le cadre de cette thèse, le premier essai préclinique d’irradiations de gliomes intracrâniens par rayonnement synchrotron en présence de nanoparticules de Fer. Malgré une étude de bio distribution et une planification prometteuse, les résultats des essais précliniques en termes d’augmentation de survie pure restent modérés. Plusieurs pistes d’optimisation et d’amélioration du type de traitement sont également présentées et discutées. Ce travail est pour autant ce qu’il y a de plus aboutie en termes d’évaluation in vivo d’un traitement combiné utilisant les nanoparticules d’oxyde de Fer.

  • Publication . Doctoral thesis . 2022
    French
    Authors: 
    Soriano, Gaëlle;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    The loss of autonomy in meal-related activities has been little studied in older people, despite a high prevalence in the oldest ages. Difficulties in meal preparation, food shopping, menu planning or even the act of eating may result from a decrease in physical and cognitive capacities, sensory decline or a loss of motivation. These difficulties also seem to be modulated by socio-demographic and environmental factors, such as gender, lifestyle, social ties and geographical environment.We studied whether a decrease in autonomy in meal-related activities can contribute to of nutritional status alteration in the older people. We hypothesized that the presence of difficulties in meal preparation or food shopping modifies food intake, in either quantity or quality. The nutritional risk could thus translate into both undernutrition, if food intake is insufficient to cover nutritional needs, or malnutrition, linked to a state of excess (obesity) or a diet of low quality. The objective of this work was (1) to define a conceptual framework to better characterize meal-related autonomy or "food autonomy", and (2) to analyze its determinants and the consequences of the loss of food autonomy, in particular on the diet and nutritional status of older people.The literature review carried out within the framework of this research work shows that the concept of food autonomy is poorly defined and can cover different situations. It is linked to both the skills and abilities of individuals. We have tried to define the contours of this concept and to classify the different activities. The evaluation of these activities remains very heterogeneous accross the literature, with multiple indicators, which, applied to clinical practice, could limit its identification and management. We studied the loss of autonomy in the two main meal-related activities (meal preparation and food shopping) from three databases from older populations: i) patients from the frailty day hospital of the Toulouse University Hospital, ii) autonomous subjects followed for 3 years in the Mapt trial and iii) subjects with cognitive frailty included in the CogFrail cohort. We analyzed the factors associated with the loss of dietary autonomy in each of these populations.Although we did not demonstrate an impact of difficulties in cooking or food shopping on the occurrence of weight loss during the 3-year follow-up, we did find a significant association with the quality of the diet. Individuals reporting difficulties in preparing meals had a lower consumption of fresh foods (vegetables and dairy products), but a higher consumption of ready-made meals. This could explain why caloric intake is maintained, thus avoiding weight loss in this population. However, this population remains at risk of malnutrition.; La perte d’autonomie dans les activités liées aux repas a été peu étudiée chez les personnes âgées, malgré une forte prévalence dans les âges les plus avancés. Les difficultés dans les préparations des repas, les courses, la planification des menus ou encore l’acte de s’alimenter peuvent à la fois résulter d’une diminution des capacités physiques et cognitives, d’un déclin sensoriel ou d’une perte de motivation. Ces difficultés semblent également modulées par des facteurs socio-démographiques et environnementaux, comme le sexe, le mode de vie, les liens sociaux ainsi que l’environnement géographique de la personne.Nous souhaitons étudier si une diminution de l’autonomie dans les activités liées aux repas peut participer à l’altération de l’état nutritionnel chez la personne âgée. Nous faisons l’hypothèse que la présence de difficultés dans la préparation des repas ou l’approvisionnement modifie les apports alimentaires, du point de vue quantitatif et /ou qualitatif. Le risque nutritionnel pourrait ainsi se traduire à la fois par une dénutrition, si les apports sont insuffisants pour couvrir les besoins calorico-azotés, ou une malnutrition, liée à un état d’excès (obésité) ou une alimentation de faible qualité nutritionnelle. L’objectif de ce travail doctoral était de (1) de définir un cadre conceptuel pour mieux caractériser l’autonomie liée aux repas ou « autonomie alimentaire », et (2) d’analyser ses déterminants et les conséquences de la perte d’autonomie alimentaire, en particulier sur l’alimentation et l’état nutritionnel des personnes âgées.La revue de la littérature effectuée dans le cadre de ce travail de recherche montre que le concept d’autonomie alimentaire est peu défini et peut recouvrir des situations différentes. Elle est à la fois liée aux compétences et aux capacités des personnes. Nous avons tenté de définir les contours de ce concept et de classifier les différentes activités qui la composent. L’évaluation de ces activités reste très hétérogène dans les différents travaux retrouvés dans la littérature, avec de multiples indicateurs, ce qui, appliqué à la pratique clinique, pourrait limiter son repérage et sa prise en charge. Nous avons étudié la perte d’autonomie dans les deux principales activités liées aux repas (préparation des repas et approvisionnement) à partir de trois bases de données issues de populations âgées : i) des patients de l’hôpital de jour des fragilités du CHU de Toulouse, ii) des sujets autonomes suivis durant 3 ans dans l’essai Mapt et iii) des sujets ayant une fragilité cognitive et inclus dans la cohorte CogFrail. Nous avons ainsi analysé les facteurs associés à la perte d’autonomie alimentaire dans chacune de ces populations.Si nous n’avons pas démontré d’impact des difficultés à cuisiner ou faire les courses sur la survenue d’une perte de poids au cours du suivi sur 3 ans, nous avons retrouvé une association significative avec la qualité de l’alimentation. Les personnes déclarant des difficultés à préparer les repas ont une moindre consommation d’aliments frais (légumes et produits laitiers), mais une consommation plus importante de plats cuisinés prêts à l’emploi. Cela pourrait expliquer que les apports caloriques soient maintenus, évitant ainsi la perte de poids dans cette population. Cette population reste toutefois à risque de malnutrition.

  • French
    Authors: 
    Gouilly, Dominique;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    The pathophysiological system of Alzheimer's disease (AD) is organised at different spatio-temporal scales (genetic, molecular, cellular network, cognitive functioning...). The organisation of these subsystems and their dysfunctions in AD is the basis of diagnostic and early therapeutic strategies. A first study was performed on the diagnostic value of amyloid biomarkers in the cerebrospinal fluid. This study revealed a low consistency of these biomarkers using a purely biological diagnosis of AD and the ATN classification scheme. The implications of this result on the use and interpretation of these biomarkers in routine clinical practice was briefly discussed in this study. Neuroinflammation is gaining importance in AD pathophysiology and therapeutic research. In this thesis, a set of analyses was based on the V.I.P. project which is a phase two trial of a non-steroidal anti-inflammatory compound in early AD. Longitudinal difference on positron emission tomography (PET) imaging of the translocator protein is the primary end point of this project. A first trans-sectional study was performed using the baseline results of the V.I.P. project to elucidate the relationship of the inflammatory PET results with the neuropsychological measurements. This study revealed a strong heterogeneity of the inflammatory PET profiles in terms of intensity and highly variable relationships with the neuropsychological profiles. A second study showed that the variability of neuroinflammatory PET profiles was also unrelated to the regional atrophy profiles. These preliminary analyses highlight the need to study the impact of the heterogeneity of neuroinflammation in early AD on disease progression. The interest to implement immunological intervention in this context will be the subject of the V.I.P. trial.; Le système physiopathologique de la maladie d'Alzheimer (MA) s'organise à différentes échelles spatio-temporelles (moléculaire, cellulaire, cognitive...). L'organisation de ces sous-systèmes et de leurs perturbations dans la MA est à la base des stratégies diagnostiques et thérapeutiques. Une première étude a été effectuée sur la valeur diagnostique des biomarqueurs amyloïdes du liquide cérébrospinal. Cette étude a permis de révéler de fortes incohérences dans le cas d'un diagnostic purement biologique de MA et de la classification ATN. Elle permit de discuter brièvement l'emploi et l'interprétation de ces biomarqueurs dans ce contexte. La neuroinflammation prend une importance croissante dans la physiopathologie de la MA. Dans cette thèse, l'ensemble des travaux se sont basés sur le projet V.I.P. qui étudie le rôle de la neuroinflammation en imagerie tomographie par émission de positons (TEP) aux premiers stades de la MA. Ce projet est un essai clinique de phase 2 d'un composé anti-inflammatoire innovant dont l'effet est évalué en TEP scan ainsi qu'une évaluation neuropsychologique exhaustive. Une première étude a été effectuée sur les examens de la visite d'inclusion du projet V.I.P. et révéla l'hétérogénéité des profils neuroinflammatoires parmi les patients inclus, tant en termes de topographie que d'association avec leurs profils cliniques. Une deuxième étude montra que la variabilité des profils de neuroinflammation en TEP était également dissociée des profils de neurodégénérescence. Bien qu'introductifs à l'analyse longitudinale de l'effet du traitement, ces résultats montrèrent la difficulté de l'étude de la neuroinflammation aux premiers stades de la MA sur des aspects méthodologique et physiopathologique. La suite du projet V.I.P. permettra ainsi de discuter l'intérêt d'interventions immunologiques aux premiers stades de la MA.

  • Publication . Doctoral thesis . 2022
    French
    Authors: 
    Baba, Inès;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    Kupffer cells (KCs) are liver-resident macrophages that, under homeostatic conditions, self-renew by local proliferation in the adult independently from circulating monocytes. However, how these cells are maintained in liver diseases such as during non-alcoholic steatohepatits (NASH) remains ill defined. Our study revealed that a fraction of KCs was derived from Ly-6C+ monocytes during NASH, underlying impaired KC self- renewal. We discovered that monocyte-derived KCs (MoKCs) were generated in response to embryo-derived KCs (EmKCs) death and MoKCs gradually seeded the KC pool as disease progressed. MoKCs characterization highlighted their immature phenotype as well as their heightened pro-inflammatory status compared to EmKCs. Importantly, MoKCs engrafted the KC pool for the long term as they remained following disease regression while acquiring mature EmKC markers. While KCs as a whole favored hepatic triglyceride storage during NASH, EmKCs promoted it more efficiently than MoKCs. In addition, MoKCs were found to fuel liver damage during NASH. Thus, our results highlighted the functional differences between MoKCs and their embryonic counterparts. Our data reveal that KC homeostasis is impaired during NASH, altering the liver response to lipids.; Les cellules de Kupffer (KCs) sont des macrophages résidents du foie qui se maintiennent, en conditions d’homéostasie, par prolifération locale, indépendamment des monocytes circulants. En revanche, la manière dont ces cellules se maintiennent dans un contexte pathologique comme lors de la stéatohépatite non alcoolique (NASH) demeurait jusqu’ici mal définie. Grace à notre étude, nous avons découvert qu’au cours de la NASH, une fraction des KCs dérivait des monocytes Ly-6C+ ce qui témoigne d’une altération de la capacité́ des KCs à s’auto-renouveler. Nous avons pu montrer qu’en réponse à la mort des KCs d’origine embryonnaire (EmKCs), les KCs dérivées des monocytes (MoKCs) repeuplaient progressivement le pool de KCs, au fur et à mesure que la maladie progressait. La caractérisation des MoKCs a permis de mettre en avant leur profil immature ainsi que leur statut pro-inflammatoire en comparaison aux EmKCs. Toutefois, ces MoKCs sont capables de se maintenir sur le long terme, après la régression de la pathologie, et d’acquérir des marqueurs des EmKCs. Alors que les KCs dans leur globalité́ favorisent le stockage des triglycérides hépatiques au cours de la NASH, nous avons constaté́ que les EmKCs le favorisent de manière plus efficace que les MoKCs. Les MoKCs favorisent par ailleurs la souffrance hépatique durant la NASH. Ainsi, nos résultats mettent en évidence les différences fonctionnelles entre les MoKCs et leurs homologues d’origine embryonnaire. Nos données révèlent que l’homéostasie des KCs est altérée au cours de la NASH, modifiant la réponse du foie aux lipides.

  • French
    Authors: 
    Daoud, Frédéric;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    Introduction: absorbable sutures with triclosan are intended to inhibit microbial colonization and thus reduce surgical site infection (SSI) risk. This potential consequence has been tested in randomized clinical trials (RCTs) comparing triclosan sutures (TS) with non-triclosan sutures (NTS), but quality of evidence is moderate. Most RCTs in meta-analyses are non-significant, so the significant pooled relative risk (RR) could result from the antimicrobial activity of TS, bias or chance. Objectives: the objective of this research is to assess the antimicrobial activity of three types of TS and the association with microorganisms that cause SSIs and, thereby, the risk of SSI. Methods: four studies were conducted. (1) A standardized in vitro comparison of the antimicrobial activity of the three main types of TS on a panel of microorganisms found in surgery with different levels of susceptibility to triclosan. (2) An analysis of the release of triclosan by the TS in an in vitro model reproducing the release in operated tissues. It was associated with a study of the antistaphylococcal activity of braided polyglactin sutures pre-immersed for increasing durations. (3) A joint analysis of the antimicrobial activity of TS and the minimum inhibitory concentration (MIC) of triclosan in a broad sample of clinical microorganisms isolated from spinal SSIs and other sources. (4) A systematic literature review with meta-analysis of prospective RCTs to compare microbial diversity in SSIs after closure by TS vs NTS. The underlying hypothesis was that if TS are associated with the development of SSIs, then a difference in microbial diversity should be found in SSIs after closure with TS vs NTS, which reflects microbial susceptibility to triclosan. The meta-analysis of the RR of culture7 confirmed SSIs between TS and NTS was performed to validate the similarity of the RCTs included here with those included in meta-analyses of SSIs with and without culture confirmation. Results: (1) TS was initially biocidal for about 8 hours in all microbial strains except Pseudomonas aeruginosa. No strain was eradicated, and significant growth resumed afterwards in most strains. The kinetics suggest the antimicrobial activity is contact-killing rather than increasing triclosan concentration in the culture medium. No significant difference in antimicrobial activity between TS types was measured.(2) Triclosan release assays showed bactericidal antistaphylococcal activity providing sutures were pre-immersed no more than 4 to 12 hours, corresponding with triclosan early high release rate. Undetectable antimicrobial activity was associated with a slow-release rate.(3) The concentration of all clinical strains with triclosan MIC 128 μg/mL, was not inhibited. (4) Microbial diversity in v SSIs reported in RCTs was not different between TS and NTS, but the comparison was statistically underpowered. The frequency of the Pseudomonas genus was non-significantly decreased in the TS arm proportionally to all other microorganisms, which is not consistent with the triclosan resistance of most species of this genus found in surgery. The significant RR showed fewer cultureconfirmed SSIs with TS consistently with comprehensive meta-analyses. However, the level of evidence remains moderate given the individual risk of bias of the RCTs and the majority of studies with a non-significant RR. Conclusions: the identified factors likely to explain the differences in the RR of SSIs across RCTs are: the antimicrobial contact activity of TS limited to its surface, its estimated biocidal duration of 4 to 12 hours, and to some extent, the exposure to triclosan-resistant microorganisms like P. aeruginosa. TS biocidal activity loss within 4 to 12 hours is associated with a reduction in marginal triclosan release rate while most of the initial load remains on the suture. The use of TS according to WHO guidelines should be performed cautiously.; Introduction : les sutures résorbables avec triclosan (TS) visent à inhiber la colonisation microbienne pour réduire le risque d'infection de site opératoire (ISO). Cet effet a été testé dans des essais cliniques randomisés (RCTs) les comparant aux sutures sans triclosan (NTS). Le niveau de preuve en reste modéré avec une majorité de RCTs non-significatifs alors que le risque relatif (RR) regroupé significatif des méta-analyses pourrait résulter de l'activité antimicrobienne du TS, d'un biais ou du hasard. Objectifs : ce travail évalue l'activité antimicrobienne de trois types de TS et son association avec les micro-organismes qui causent les ISO et le risque d'ISO. Méthodes : quatre études ont été menées. (1) Une comparaison standardisée in vitro de l'activité antimicrobienne des trois principaux TS sur un panel de microorganismes retrouvés en chirurgie avec différents niveaux de sensibilité au triclosan.(2) L’analyse de la libération de triclosan des TS dans un modèle in vitro reproduisant la libération dans les tissus opérés. L'activité antistaphylococcique des sutures tressées en polyglactine après pré-immersion pendant des durées croissantes. (3) Une analyse conjointe de l'activité antimicrobienne des TS et de la concentration minimale inhibitrice (CMI) du triclosan sur un échantillon de micro-organismes cliniques isolés d'ISO du rachis et d’autres sources. (4) Une revue systématique de la littérature avec métaanalyse des RCTs prospectifs comparant la diversité microbienne dans les ISO après fermeture par TS vs. NTS. L'hypothèse était que l’association des TS au développement des ISO devrait s’accompagner d’une différence de diversité microbienne dans les ISOs après TS vs. NTS, suivant la sensibilité au triclosan. La méta-analyse du RR des ISOs confirmées par culture (ISOcc) entre TS et NTS a été réalisée pour valider la similarité des RCTs inclus ici avec ceux des métaanalyses des ISO avec et sans confirmation par culture. Résultats : (1) les TS étaient initialement biocides pendant environ 8 heures avec toutes les souches microbiennes sauf le Pseudomonas aeruginosa. Aucune souche n'a été éradiquée et une croissance significative a repris dans la plupart des souches. La cinétique suggère qu’une biocidie par contact plutôt que par augmentation de la concentration de triclosan dans le milieu de culture. Aucune différence significative dans l'activité antimicrobienne entre les types de TS n'a été mesurée. (2) La biocidie initiale correspond à une pré-immersion des sutures jusqu’à 4 à 12 heures associée au taux élevé de libération du triclosan. L’activité antimicrobienne est indétectable la chutre du taux libération. (3) La concentration de toutes les souches microbiennes cliniques avec une CMI de triclosan 128 μg/mL, n'a pas été inhibé. (4) Pas de diversité microbienne dans les ISOs n’a été retrouvée entre TS et NTS, mais la comparaison manquait de puissance. La fréquence des Pseudomonas a diminué non significativement dans le bras TS proportionnellement à l’ensemble des microoganismes, ce qui est incohérent avec la résistance au triclosan prédominante des Pseudomonas en chirurgie. Le RR significatif montre moins d'ISOcc avec TS, conformément aux méta-analyses générales. Le niveau de preuve reste modéré compte tenu du risque individuel de biais des RCTs et de la majorité des RCTs non significatif. Conclusions : les facteurs susceptibles d'expliquer les différences de RR des ISO entre RCTs sont : L’activité antimicrobienne de contact limité à la surface de la TS, la durée de la biocidie de 4 à 12 heures et l’exposition à des microorganismes résistants au triclosan comme le P. aeruginosa. La perte de biocidie du TS dans les 4 à 12 heures est associée à une réduction du taux marginal de libération de triclosan alors que l’essentiel de la charge initiale reste sur la suture. L'utilisation du TS selon les recommandations de l'OMS devrait être effectuée avec prudence.

  • French
    Authors: 
    Jehanne, Quentin;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    Intestinal and gastric bacterial infections caused by Campylobacter and Helicobacter bacteria are frequent: Campylobacter species can lead to severe gastroenteritis cases through the consumption of contaminated products such as meat and Helicobacter bacteria may be responsible of ulcers or gastric cancers. More than 200,000 campylobacteriosis cases are reported in the European Union each year. It has also been shown that about 50% of the world population is infected with Helicobacter pylori. A large number of Campylobacter strains and gastric biopsies from clinical cases are received daily at the French National Reference Center for Campylobacters and Helicobacter (NRCCH) where analyses such as species identification and antimicrobial resistance determination are performed. Several methods are used to study these pathogens: bacterial cultures, antibiograms, MALDI-TOF mass spectrometry and DNA extraction for real-time PCR. Despite the fact these analyses are cheap and quick, it may also introduce some disadvantages: for example species identification using MALDI-TOF is sometimes non-significant and the determination of molecular resistance mecanisms among resistant isolates can also be challenging. Today, next-gen sequencing is a crucial tool to generate a large amount of data and, combined with bioinformatics, can solve numerous clinical problems encountered in the laboratory. In order to modernize the analysis of French clinical cases performed at the NRCCH, various bioinformatic tools and scripts were set up and developped during this PhD. The main objective was to enrich our knowledge on these bacterial infections by highlighting DNA and protein sequences variations involved in various problematics. Over these three years, we have then identify: SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) within the genome of Campylobacter coli that are able to discriminate three different sources of contamination (chickens, cattle and pigs), new antimicrobial resistance genes that have emerged in France in the past few years but also new Campylobacter and Helicobacter species. These differents data and tools are now routinely used in the NRCCH laboratory. All these analyses were made possible by the use of Linux environment and Bash or Python programming languages allowing the study of thousands of DNA sequences from a variety of clinical isolates that have been sequenced throughout many projects. This «genomic exploration» was here the key to answer the different clinical issues.; Les infections bactériennes intestinales et gastriques par les bactéries du genre Campylobacter et Helicobacter sont très fréquentes: l’une pouvant provoquer des gastro-entérites sévères des suites d’une contamination alimentaire (principalement la viande) et l’autre étant liée au développement d’ulcères ou bien de cancers gastriques. Plus de 200 000 cas de campylobacterioses sont recensés dans l’Union Européenne chaque année, avec comme principale espèce Campylobacter jejuni. De plus, environ 50% de la population mondiale est infectée par Helicobacter pylori. De très nombreuses souches de Campylobacter et de biopsies gastriques sont reçues quotidiennement au CNR des Campylobacters et des Hélicobacters (CNRCH) où y sont menées des analyses telles l’identification de l’espèce et de la résistance aux antibiotiques. Plusieurs méthodes sont mises en place pour étudier ces pathogènes : cultures bactériennes, antibiogrammes, spectromètre de masse MALDI-TOF et extraction d’ADN pour des PCR en temps réel. Malgré la rapidité et le moindre coût de ces méthodes, les utiliser en routine présente des désavantages notamment des identifications d’espèces parfois non concluantes avec le MALDI-TOF ou la difficulté de déterminer les mécanismes moléculaires de résistance. Aujourd’hui, le séquençage haut débit couplé à la bio-informatique permet de générer des données cruciales pour résoudre ces nombreuses problématiques rencontrées en laboratoire. C’est en vue de moderniser les analyses de cas cliniques français effectuées au CNRCH que différents outils et scripts bio-informatiques ont été mis en place mais aussi développés durant ce doctorat. Le principal objectif étant d’enrichir nos connaissances sur ces infections bactériennes : de mettre en évidence des variations dans les séquences d’ADN (gène et mutations) mais aussi protéiques impliquées dans diverses problématiques. Ainsi, il a pu être identifié durant ces trois années : des SNPs (Single Nucleotide Polymorphisms) dans le génome de Campylobacter coli spécifiques à trois différentes sources de contamination (la volaille, les bovins et les porcs), des nouveaux gènes de résistance aux antibiotiques qui émergent sur le territoire métropolitain mais aussi des nouvelles espèces du genre Helicobacter ou Campylobacter. Ces outils et données sont d’ores et déjà utilisés en routine au sein du CNRCH. Toutes ces analyses ont pu être possibles via l’utilisation de l’environnement Linux (progammation Bash et Python) permettant d’étudier des milliers de séquences d’ADN provenant d’une variété de souches séquencées au cours des différents projets. Cette «exploration génomique» fût ici la clé pour répondre aux différentes problématiques cliniques.

  • French
    Authors: 
    Manitchoko, Liliane;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    Assessing the effects of drug exposure on the occurrence of health events is a real challenge. As individuals' drug exposures are likely to vary over time, they carry associated risks that depend on the dose, duration, and timing of treatment. Thus, different study designs and statistical analysis methods are used to estimate the risk associated with drug exposure. However, few studies have systematically evaluated and compared the respective performances of cohort and nested case-control (NCC) designs to estimate the effect of fixed or time-varying drug exposure. In this thesis work, we used simulations to examine and compare the performance of estimates from NCC versus whole cohort analyses to assess associations between a fixed or time-varying exposure and the risk of a health event. For this comparison, we also used data from the E3N cohort to assess the association between the use of menopausal hormone therapy and breast cancer risk. The results of the simulation study we conducted showed that the estimates obtained from the analysis of the whole cohort were unbiased in all scenarios considered. However, the estimates from the NCC analyses were substantially biased, especially when only one control was matched to each case. This bias in the nested case-control estimates increased with the proportion of events. A significant improvement in the NCC estimates was observed after the use of a bias reduction method, suggesting that the observed biases could be the result of sparse data. However, we were not satisfied with this explanation as the biases persisted regardless of the number of events. We, therefore, pursued our investigations by looking at the handling of tied event times by evaluating different methods to take them into account in the NCC analysis. Our simulation study and application to the E3N cohort data showed that NCC analyses with Breslow or Efron approximations could lead to a significant bias when there were a large number of tied event times in the data. However, once the tied event times were properly accounted for using the exact method or an approach that allowed for a single case in each stratum, the NCC estimates were almost unbiased and close to those of the whole cohort analysis. We strongly recommend that particular attention be paid to tied events in CTN analyses, in particular how they are handled both when forming matched strata and in the analysis by conditional logistic regression.; L'évaluation des effets des expositions médicamenteuses sur la survenue des évènements de santé constitue un réel défi. En effet, l'exposition médicamenteuse des individus étant susceptible de varier dans le temps, elle entraîne des risques associés qui dépendent à la fois de la dose, de la durée et du moment des traitements. Ainsi, différents schémas d'étude et méthodes d'analyse statistique sont utilisés pour estimer le risque associé à une exposition médicamenteuse. Cependant, peu de travaux ont évalué et comparé systématiquement les performances respectives des schémas d'étude de cohorte et cas-témoins niché (CTN) pour estimer l'effet d'une exposition médicamenteuse fixe ou variable au cours du temps. Dans ce travail de thèse, nous avons utilisé des simulations pour examiner et comparer les performances des estimations issues des analyses CTN par rapport à celles issues des analyses de la cohorte entière pour évaluer les associations entre une exposition fixe ou variable dans le temps et le risque de survenue d'un évènement de santé. Pour cette comparaison, nous avons également utilisé les données de la cohorte E3N permettant d'évaluer l'association entre l'utilisation de traitements hormonaux de la ménopause et le risque de cancer du sein. Les résultats de l'étude de simulation que nous avons réalisée ont montré que les estimations obtenues de l'analyse de la cohorte entière étaient non biaisées dans tous les scénarios considérés. Cependant, les estimations issues des analyses CTN étaient substantiellement biaisées, en particulier lorsqu'un seul témoin était apparié à chaque cas. Ce biais des estimations cas-témoins nichées augmentait avec la proportion d'évènements. Une amélioration sensible des estimations CTN a été observée après le recours à une méthode de réduction de biais, semblant suggérer que les biais observés pouvaient résulter de données éparses. Cependant, cette explication ne nous a pas satisfaits car les biais persistaient quel que soit le nombre d'évènements. Nous avons donc poursuivi nos investigations en nous intéressant à la gestion des temps d'évènement ex-æquos en évaluant différentes méthodes pour les prendre en compte dans l'analyse CTN. Notre étude de simulation et l'application aux données de la cohorte E3N a montré que les analyses CTN avec les approximations de Breslow ou d'Efron pouvaient entraîner un biais important lorsqu'il y avait un grand nombre de temps d'évènement ex-æquos dans les données. Cependant, une fois les ex-æquos correctement pris en compte en utilisant la méthode exacte ou une approche permettant d'avoir un seul cas dans chaque strate, les estimations CTN étaient presque exemptes de biais et proches de celles de l'analyse de la cohorte entière. Nous recommandons fortement d'être particulièrement vigilant aux temps d'évènement ex-æquos dans les analyses CTN, en particulier à la façon dont ils sont gérés aussi bien lors de la formation des strates appariées que lors de l'analyse par régression logistique conditionnelle.

  • French
    Authors: 
    Justine DELEBARRE;
    Publisher: HAL CCSD
    Country: France

    ...; Le présent travail propose d'explorer le rapport à l'écrit d'élèves d'un lycée professionnel. Il a pour but de mettre en évidence la potentielle influence que pourrait exercer une langue de première socialisation de tradition orale sur la construction et l'évolution du rapport à l'écrit en français langue seconde. Il propose également une réflexion théorique à propos de la notion de rapport à l'écrit. L'objectif est double : 1) formuler des pistes didactiques permettant de mieux appréhender les besoins des élèves tout en valorisant leurs compétences et leurs répertoires linguistiques et culturels, et 2) mener une réflexion théorique quant à la notion de rapport à l'écrit en contexte de Français Langue Seconde et émettre une proposition de schématisation.

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